肿瘤微颗粒：靶向树突状细胞溶酶体的新型肿瘤疫苗的内在机制探究

An efficient tumor vaccine should contain both tumor antigens and appropriate stimulating signals to induce dendritic cells (DCs) activation. Our previous study showed that tumor cells derived microparticles (T-MP) are capable of conditioning DCs toward an immunogenic phenotype to induce tumor specific T cell immunity. Moreover, the applicant further found that T-MP can be readily taken up by DCs and localized in lysosomes, not only increased lysosomal pH value but also up-regulated the expression of CD80/CD86. Based on this, this study will investigate how T-MP regulate lysosome pH and the molecular mechanisms of T-MP up-regulation of CD80/CD86 expression. Together, this study will provide evidence that T-MP appear to have shared tumor antigens that can be cross-presented by host DCs, offering a possibility to simplify clinical application of T-MP based vaccination therapy.

高效肿瘤疫苗须同时具备肿瘤抗原和合适的天然免疫信号两方面因素。申请人课题组前期研究表明，肿瘤细胞来源的微颗粒(T-MP)依赖树突状细胞(DC)诱导肿瘤特异性T细胞免疫，提示T-MP可作为有效的肿瘤疫苗。申请人进一步研究发现，T-MPs被DC摄取后，定位于溶酶体，不但上调溶酶体的pH值从而促进肿瘤抗原的有效加工，同时上调CD80/CD86的表达，有效的激发特异性抗肿瘤T细胞免疫。本项目将围绕这一过程中，T-MP如何调节溶酶体的pH值以及其是否利用溶酶体钙离子信号上调CD80/CD86表达的相关分子机制等一系列核心问题进行探究。回答这些基本问题，有望揭示T-MP作为肿瘤疫苗的具体机理，为开发新型高效肿瘤疫苗奠定理论基础。

高效肿瘤疫苗须同时具备肿瘤抗原和合适的天然免疫信号两方面因素。课题组前期发现，肿瘤细胞来源的微颗粒（T-MP）依赖DC诱导肿瘤特异性T细胞免疫，提示T-MP可作为有效的肿瘤疫苗。本项目进一步研究发现，T-MP通过NOX2系统调节DC溶酶体的pH值，一方面促进了肿瘤抗原的有效加工提呈，另一方面通过ROS-Ca2+-TFEB途径上调共刺激分子CD80/CD86的表达，从而有效激活特异性抗肿瘤CD8+T细胞免疫，揭示了肿瘤微颗粒作为肿瘤疫苗的分子机理，为其作为新型高效肿瘤疫苗奠定理论基础，也为肿瘤生物免疫治疗开辟了新的道路。在国家自然基金的资助下，已培养博士研究生1名，硕士研究生3名。2018年，在Cancer Immunology Research杂志上发表相关SCI论文 “Mechanisms by Which Dendritic Cells Present Tumor Microparticle Antigens to CD8+ T Cells”（A类期刊，IF为9.188）。