食管癌前病变进展预测指标的前瞻性队列研究

Endoscopy examination with Lugol’s iodine staining for esophageal cancer screening has been conducted in 100 counties/regions in China since its evident effects in screening and plenty of patients with different precancerous lesions have been diagnosed. Appropriate follow-up for patients with different precancerous lesions, however, becomes an acute problem in screening procedure. Specific protein molecular markers could solve the problem by predicting the prognosis of various stages of precancerous lesions. This project is a multi-center, population-based, prospective cohort study conducted in four high-risk areas of esophageal cancer. Based on the cohort established, we select differently expressed molecular predictors of esophageal squamous cell carcinoma precancerous of different stages with blinding method. Then evaluate the influence of the molecular predictors on the progress of esophageal precancerous lesions with high throughput fluorescence in situ hybridization and immunohistochemistry methods. Finally set up an individual hazard predictive model using the molecular predictors combined with risk factors and clinical information and thus provide evidence on individual screening and treatment of esophageal precancerous lesion.

内镜检查辅以碘染色技术是筛查食管癌及其癌前病变的有效措施，目前已在我国110个县/区广泛开展发现大量癌前病变患者。但癌前病变患者的随诊和分流已成为需要迫切解决的关键问题。不同级别癌前病变组织中特异性蛋白标志物/谱可预测病变进展，有望实现食管癌前病变个体化筛查。本研究是以人群为基础的多中心队列随访研究，依托前期已建立的食管癌高发区癌前病变前瞻性队列，采取盲法设计，首先应用高通量荧光原位杂交、免疫组化方法，筛选出不同级别食管癌前病变表达差异的预测候选蛋白标志物/谱，其次前瞻性评价候选预测分子指标/谱在食管癌前病变进展过程中的作用。最后结合环境危险因素及临床相关信息，建立个体化风险预测模型，全链条开展癌前病变进展分子预测指标评价研究，为食管癌前病变精准化筛查及治疗提供循证医学证据。

内镜检查辅以碘染色技术是筛查食管癌及其癌前病变的有效措施，目前已在我国广泛开展发现大量癌前病变患者。但癌前病变患者的随诊和分流已成为需要迫切解决的关键问题。不同级别癌前病变组织中特异性蛋白标志物/谱可预测病变进展，有望实现食管癌前病变个体化筛查。本研究基于我国食管癌早诊早治内镜筛查项目，描述食管癌及癌前病变分布及进展规律，筛选及验证食管癌前病变预测预警的特异性蛋白分子标志物，建立食管癌及癌前病变进展风险预测模型。. 2005 - 2009年三个高发区共开展内镜筛查21,652例，检出食管癌及癌前病变5,329人（24.61%）。其中基底细胞增生1,714例（7.92%），轻度不典型增生2,422例（11.19%），中度不典型增生727例（3.36%），重度不典型增生/原位癌332例（1.53%）。. 2005 - 2016年共3,114人完成内镜复查，21,111人完成肿瘤登记中心随访监测。食管癌前病变累积进展率、食管癌发病率均随癌前病变级别升高而升高。Logistic多因素回归结果表明：年龄、家庭人口数为影响轻度不典型增生进展的独立危险因素；性别、水源和饮酒为影响中度不典型增生进展的独立危险因素。. TMT实验共鉴定蛋白数5,577个。筛选出15个能够预测食管癌及癌前病变的特异性蛋白分子标志物，采用PRM实验内部验证。检测到UCHL1、PFN2、TNC、ZNF428、THY1、PRG3、IFIT3、THBS1和DEFA1九种蛋白，且9种蛋白均在食管癌组织中特异性高表达。免疫组织化学外部验证实验发现UCHL1蛋白在食管癌组织中特异性高表达。. 本研究为完善我国食管癌内镜筛查技术方案提供循证医学证据。首先，描述高发区食管癌及癌前病变分布情况，制定食管癌早诊早治检出率参考值范围；其次，对食管癌高发区内镜筛查人群进行内镜随访，为我国食管癌筛查复查、治疗提供科学依据；再次，建立了食管癌筛查进展风险预测模型，为食管癌内镜复查高危人群分流提依据；最后，使用 TMT 质谱技术广谱筛查，PRM 质谱技术内部验证，IHC 外部验证，筛选特异性表达的蛋白标志物。特异性蛋白标志物在食管癌及癌前病变进展风险预测中有潜在应用前景。