人疱疹病毒6B入侵肝细胞机理的研究

Primary infection of Human herpesvirus 6B (HHV-6B) causes exanthem subitum (ES) in little children. After that, it establishes lifelong latency in the host. Reactivation of HHV-6B in immunodeficient or immunocompromised patients always causes severe diseases, like transplant complications, encephalitis and hepatitis. CD4 T cells are the main target of HHV-6B， and hepatocytes are also sensitive to HHV-6B infection. We have identified the cellular receptor (CD134) and viral ligand, glycoprotein (g)H/gL/gQ1/gQ2 complex, for the entry of HHV-6B into CD4 T cells. However, as to its entry into hepatocytes, the cellular receptor and viral ligand are still needed to be elucidated, as CD134 is not expressed on the hepatocyte surface. Here, we plan to identify and analyze this unknown pair of receptor and ligand by using the techniques that we have established. We hope our study will contribute to the development of the therapy and prophylaxis methods for HHV-6B-associated diseases.

人疱疹病毒6B(HHV-6B)的原发感染主要发生在6个月到1岁的婴幼儿，引起婴幼儿急诊（exanthem subitum; ES）。原发感染后，病毒在人体内呈潜伏感染，在人体免疫力低下时可反复被激活引起多种疾患。HHV-6B主要感染CD4+ T细胞，近年，HHV-6B引起的肝脏疾患被越来越多地报道。我们进行的体外实验证明HHV-6B能感染肝细胞。2013年，申请人成功地找到了HHV-6B感染CD4+ T细胞的受体和配体，但是该病毒受体在肝细胞表面不表达。本研究拟：1）推测HHV-6B是通过已知受体以外的受体进入肝细胞；2）用已经构建的寻找病毒受体和配体的实验体系来寻找HHV-6B入侵肝细胞的受体和配体；3）详细研究新找到的受体的人体内分布，以及病毒配体受体间的相互作用。我们期望通过本课题的研究能够阐明HHV-6B感染肝细胞的机理，为HHV-6B引起肝脏疾病的基礎研究和临床诊治奠定基础。

人类疱疹病毒6A（HHV-6A）和人类疱疹病毒6B（HHV-6B）因为性状不同，而被分类为两种病毒。一般人群中的HHV-6A原发感染情况知之甚少；人疱疹病毒6B(HHV-6B)的原发感染主要发生在6个月到1岁的婴幼儿，引起婴幼儿急诊（exanthem subitum; ES）。原发感染后，病毒在人体内呈潜伏感染，在人体免疫力低下时可反复被激活引起多种疾患。HHV-6主要感染CD4+ T细胞，近年，HHV-6引起的肝脏疾患被越来越多地报道。我们进行的体外实验证明HHV-6能感染肝细胞，但其详细的感染机制不明。此外，病毒感染后对于宿主细胞代谢的影响也未知。本研究发现：1）宿主细胞广泛表达于宿主细胞的gp96蛋白是HHV-6B病毒感染过程中重要的宿主因子；2）HHV-6A和HHV-6B的gH/gL/gQ1/gQ2复合物都能与细胞表面的gp96蛋白结合从而介导病毒入侵宿主细胞；3）HHV-6病毒感染后会改变宿主细胞的能量代谢，抑制细胞的mTOR信号通路能够有效地抑制HHV-6增殖；4) HHV-6 gH/gL/gO复合物与CD317分子结合，此结合可能促进了该病毒对某些宿主细胞的感染。我们的研究成果不仅能让我们对病毒感染宿主细胞的机制有了更为详细了解，更为基于病毒入侵及代谢的抗病毒治疗研发提供了新靶点。