PAEs、BPA与Kisspeptin/GPR54信号通路基因交互作用致女童青春发动提前的队列研究

In recent decades, more and more research has indicated that there has been a trend of earlier breast development age and menarche age. Early onset of puberty in girls has been widely concerned. Although many scholars has studied this issue, the relevant factors and mechanisms remains unclear. We speculate that earlier onset of puberty in girls may be associated with environmental and genetic factors. Therefore, we intend to build a cohort of girls without puberty yet, and we will observe them for a period of four years. Phased research will be conducted according to the sequences of pubertal milestone events such as the developments of breasts, pubic hair and menarche. And prospective nested case-control study will be carried out based on the cohort study. PAEs, BPA and polymorphisms of Kisspeptin/GPR54 signaling pathway from biological samples of research subjects will be detected in this study. Finally, we will clarify causal relationship, not accompanying relationship between interactions of PAEs, PAEs and Kisspeptin/GPR54 signaling pathway and risk of early onset of pubertal milestone events in girls. This study will be very important for understanding influencing factors of early onset of puberty and for developing prevention and intervention strategies. The results of this study have significant implications for reducing the incidence of chronic diseases and health burden in adolescents and adults.

近几十年来，越来越多的证据表明乳房发育和月经初潮年龄存在提前趋势，女童青春期提前现象已引起广泛关注。尽管不少学者对青春发动提前这一问题进行了探索，但相关影响因素仍不明确。我们推测，女童青春发动提前为环境和遗传因素共同作用的结果。因此，本研究拟建立女童生长发育的队列，进行为期4年的观察，按照乳房、阴毛发育及月经初潮等青春发育期里程碑事件出现的顺序开展阶段性研究，并基于队列研究在各阶段开展前瞻性巢式病例对照研究。对研究对象生物样本中的环境内分泌干扰物PAEs、BPA和kisspeptin/GPR54信号通路基因多态性进行测定，明确PAEs、BPA和kisspeptin/GPR54信号通路基因多态性及其交互作用对各里程碑事件提前的作用，并阐明这些作用是因果关系而非伴随关系。本研究对了解青春发动提前的影响因素及制定防控策略非常重要，对降低青少年及成年后慢性疾病的发生及减少医疗社会负担具有重要意义。

近几十年来，越来越多的证据表明女童青春发育存在提前趋势，这一现象已引起广泛关注。青春发动提前可导致骨骺提前闭合，影响孩子的终身高，导致成年身材矮小；身体和心理发育的不平衡，可使得儿童因自己体型的与众不同而产生自卑和不安。此外，研究者也证实青春发动提前会给成人后带来许多健康问题。本研究通过队列研究和病例对照研究探索了心理应激、环境内分泌干扰物及相关候选基因与青春发动提前的关联，以及相关因素。并采用分类回归树分析了环境-基因之间的交互作用。本研究结果显示4个月以前完全吃母乳、非独生子女、从不使用塑料器皿进食饮水或喝饮料、为青春动提前的保护因素。有重大疾病史、超重和肥胖、父、母亲文化程度越高、父亲饮酒且大量/嗜酒成瘾、为青春发动提前的危险因素。此外，在较正了其他危险因素后，MEHP和BPA暴露是青春发动提前的危险因素，MEHP暴露越多发生青春发动提前的危险性就越大，BPA暴露越多发生青春发动提前的危险性就越大，发生中枢性性早熟的风险也越高。在遗传因素与女童青春发动提前的关系方面，无论是加性模型、显性模型还是隐性模型，rs578021均与早发育有关，rs5780218和rs708910的突变会增加中枢性性早熟的患病风险，而rs932491变异可能对快进展型早发育有保护作用。使用CART 模型进行环境与遗传交互作用分析结果显示，携带rs580218 不同等位基因的个体根据父母亲文化程度表现出不同的发病风险。结合Logistic回归模型可见：rs5780218突变，父母亲文化程度为高中及中专以上，使用塑料器皿进食时长大于一年的个体有较高的青春发动提前的发病风险。本项目的研究结果表明婴儿期喂养情况、独生子女状况、重大疾病史、使用塑料器皿进食饮水或喝饮料、父亲酗酒、MEHP和BPA暴露以及rs580218，rs708910和rs932491等因素均可能与青春发动提前有关。因此，在对青春发动提前进行预防控制时要综合考虑环境和遗传的因素，对于携带易感基因的个体更应注重环境因素的影响。