瘦素与受体基因启动子甲基化水平降低在首发精神分裂症入睡潜伏期延长中的表观遗传学机制

Sleep onset latency (SOL) prolongation is a specific sleep disorder of schizophrenia. Serum leptin level of patients with schizophrenia is found to be lowered. It is reported that antipsychotics cause levels of leptin mRNA expression and serum leptin increased. The lack of leptin disturbs normal sleep-wake cycle, while leptin injections increase depth of sleep and decrease rapid eye movement duration. Both genetic and environmental factors have effect on the development of schizophrenia, but the neurobiology mechanisms of SOL prolongation of schizophrenia are still unclear. So the present study proposed the following hypothesis that promoter hypermethylation of leptin and leptin receptor (LPR) decrease serum leptin levels, which might be one of neurobiology mechanisms of SOL prolongation of schizophrenia. First episode schizophrenic patients will be diagnosed using DSM-IV criteria, and sleep disorders characteristics will be assessed in Midwest Area of Inner Mongolia using polysomnography. ELISA and DNA methylation sequencing will be used to detect levels of serum leptin and methylation of leptin and LPR promoters. The correlations of SOL prolongation and promoters methylation levels of leptin and LPR will be discussed, and the epigenetic mechanisms will be clarified, which will provide theoretical evidence for shortening SOL. Eventually, the specific biological marker might be validated as target for developing new antipsychotics that will not lead to metabolic syndrome.

入睡潜伏期(Sleep onset latency, SOL)延长是精神分裂症（schizophrenia, SCZ）患者的特异性睡眠障碍。SCZ患者血清瘦素(Leptin, LP)水平降低。抗精神病药物引起LP mRNA表达与血清LP增加。LP缺乏干扰正常睡眠节律，注射LP增加睡眠深度、减少快动眼睡眠时间。SCZ的发生与遗传和环境相关，而SOL延长的表观遗传学机制尚不明确。因此，提出假说：LP启动子甲基化水平升高降低血清LP水平是SCZ SOL延长的神经生物学机制之一。本申请课题根据DSM-IV标准诊断SCZ，通过睡眠脑电监测内蒙古中西部地区首发SCZ睡眠障碍特征，使用ELISA检测血清LP水平，应用甲基化测序检测LP/R启动子甲基化水平，探讨与SOL的相关性，初步阐明LP/R启动子甲基化改变在首发SCZ SOL延长中的表观遗传学机制，为缩短SOL提供理论依据，并为新药开发提供靶点。

睡眠潜伏期延长是精神分裂症患者的特异性睡眠障碍。精神分裂症患者血清瘦素水平降低。抗精神病药物引起瘦素mRNA表达与血清瘦素增加。瘦素缺乏干扰正常睡眠节律，注射瘦素增加睡眠深度、减少快动眼睡眠时间。精神分裂症的发生与遗传和环境相关，而入睡潜伏期延长的表观遗传学机制尚不明确。因此，本课题根据DSM-IV标准诊断精神分裂症，通过睡眠脑电监测精神分裂症睡眠特征，使用ELISA检测血清瘦素水平，应用甲基化测序检测瘦素及受体启动子甲基化水平，探讨与入睡潜伏期的相关性，初步阐明瘦素及受体启动子甲基化改变在精神分裂症睡眠潜伏期延长中的表观遗传学机制。. 本研究包括收集59例精神分裂症患者治疗前后多导睡眠监测参数与精神症状，以及基因启动子甲基化水平与睡眠量表，进行基因启动子甲基化水平和潜伏期时长关系在内的睡眠参数评估和分析。由于有关瘦素研究数量不断增加，故额外增加FGF23、SLIT3、DEC2，HIF1A和ADRB1五个基因。结果发现DEC2，HIF1A和ADRB1三个基因均不同程度的参与了睡眠节律改变，但是不同基因甲基化位点和水平参与睡眠参数有所不同。而FGF23、SLIT3和leptin三个基因启动子甲基化均参与了睡眠潜伏期改变。尤其是基线时瘦素CpG4和CpG13甲基化水平均与N3潜伏期时长正相关，CpG19甲基化水平分别与入睡潜伏期时长、与N1潜伏期时长、与REM潜伏期时长负相关；第8周末CpG6、CpG10.11.12、CpG21.22.23和CpG_32甲基化水平均与N3潜伏期时长正相关。本研究初步验证首发男性精神分裂症患者经过二代抗精神病药的8周治疗后，睡眠效率明显增加，N1与N2潜伏期时长明显缩短，而N3和REM潜伏期时长显著延长。并且发现这6个基因DNA启动子多个甲基化位点参与不同时段的潜伏期时长；且精神症状显著改善与睡眠的改善同步发生，可能由于上述6个基因的协同参与。本课题为首次结合表观遗传学DNA甲基化探讨精神分裂症睡眠潜伏期时长的研究，提示在对干预精神分裂症改善症状的同时更要关注其睡眠状态的改善具有理论价值和指导意义。