EphA2受体介导RhoA调控急性肺损伤中血管内皮通透性的研究

Acute lung injury is a critical illness, which is characterized by disruption of the alveolar-capillary interface, leakage of protein rich fluid into the interstitium and alveolar space, and extensive release of cytokines and migration of neutrophils. Therefore, the core treatment is controlling endothelial permeability. EphA2, a member of Eph family receptor tyrosine kinases, involve in cell morphology, axon guidance, formation of tissue boundaries, cell migration and angiogenesis. Recently, we found LPS induce upregulation of EphA2 receptor expression and rescue the RhoA-dependent endothelial permeability. Therefore, we postulate EphA2 receptor activate RhoA via ephexin（GEF）in acute lung injury. RhoA/ROCK disrupt endothelial barrier function via their actions on actin cytoskeletal organization and integrity of interendothelial junctions (paracellular transport pathways). We explore the relationship between EphA2 receptor and acute lung injury by phamcorlogy and genetic tool. In this regard, except for TLR4, EphA2 receptor is another key receptor regulate pulmonary endothelial permeability in acute lung injury.

降低肺血管通透性是治疗急性肺损伤的中心环节。EphA2受体是Eph受体酪氨酸激酶家族成员之一，参与细胞迁移、轴突导向、血管形成等生理过程。我们发现，LPS诱导肺血管内皮细胞EphA2受体表达上调，给予EphA2受体拮抗剂可以挽救小G蛋白RhoA依赖的肺血管内皮通透性升高。由此推测，EphA2受体除了在生理上发挥重要作用外，在急性肺损伤病理情况下，通过结合ephexin（Rho GEF）活化RhoA，经由RhoA/ROCK通路破坏细胞连接和引起肌动-肌球蛋白细胞骨架收缩，进而细胞牵张力、收缩力失衡，导致细胞间裂隙形成（细胞旁通路）。我们拟从体内和体外实验两个角度，运用药理学、遗传学、形态学等手段，深入研究EphA2受体与急性肺损伤的关系及作用机制。提出除了TLR4、VEGFR等受体外，EphA2是介导肺血管内皮损伤的另一个关键受体，为急性肺损伤提出新的理论依据和治疗思路。

急性肺损伤是临床上常见系统性炎症危重病症。目前对急性肺损伤的治疗仍然缺乏有效的手段。急性肺损伤的主要病理特点是机体过度表达的炎症反应、肺血管通透性增高和富含蛋白的肺水肿。因此降低肺血管通透性和抑制过度的炎症反应是治疗急性肺损伤的中心环节。我们的研究发现EphA2受体在内毒素性急性肺损伤的病理过程中发挥重要的调节作用。EphA2是介导肺血管内皮损伤的关键受体之一。在急性肺损伤病理情况下，EphA2受体可以通过RhoA/ROCK通路参与肺内血管通透性的调控。此外，EphA2受体对内毒素性急性肺损伤中炎症反应也有重要的调节作用。在寻找治疗急性肺损伤有效药物的研究中，我们发现黄酮类化合物daidzein对内毒素性急性肺损伤有明显的保护作用。Daidzein可以减轻内毒素性急性肺损伤大鼠的肺组织损伤，减少肺内炎症细胞浸润，减轻肺内过度的炎症反应，降低肺通透性。而且我们发现daidzein的这种肺保护作用是通过抑制TLR4-MyD88-NF-κB信号通路实现的。此外，我们还发现另一种黄酮类化合物fisetin对内毒素性急性肺损伤也具有良好的保护作用。其保护作用的机制是通过抑制TLR4受体激活，进而抑制NF-κB的活化来实现的。我们的研究将为急性肺损伤提出新的理论依据和治疗思路。