环境友好路线MER法合成光学纯alfa-酰化羟基膦酸酯的研究

Chiral acetoxyphosphonates have received significant attention due to their potential biological activities, like as the inhibitor of HIV protease, renin, renin synthetase, EPSP synthetase. But so far there is only a few reports about synthesizing optical pure acetoxyphosphonates. In this research, a environment-friendly recycling process whereby the minor, undesired, enantiomer is continuously transferred to starting material with biocatalyst. So, aldehydes will be used as starting material, orgnometallic catalyst and lipase as catalytic system, through studying the forward reaction of asymmetric catalysis by orgnometallic catalyst and the backward reaction of selective hydrolysis by lipase, to achieve the coupling of the two procedures-----Minor Enatiomer Recycling (MER). Continuous recycling of the minor product enantiomer obtain from the acylphosphonylation of prochiral aldehydes provides access to highly enantiomerically enriched products. The conditions for realizing MER, like reagent, catalytic system, slovent ect. will be studied systematicly. Additionally, this research will provide a new way for chiral synthesis.

手性alfa-酰化羟基膦酸酯类化合物对HIV蛋白酶、高血压蛋白酶（renin）、肾素合成酶、EPSP合成酶等多种酶具有抑制作用，但是目前对合成光学纯alfa-酰化羟基膦酸酯的方法的报道很少。本项目以醛为起始原料，结合金属有机催化剂和脂肪酶催化剂，通过对金属有机配合物催化的不对称催化合成（“前反应”）和脂肪酶催化的选择性水解反应（“后反应”）的分别研究，探索能够同时满足两个反应的适配条件及适配规律，从而完成两反应的完美耦合，形成环境友好的合成方法——Minor Enantiomer Recycling（MER），使之相互促进，相得益彰，高活性、高选择性地制备出一系列光学纯alfa-酰化羟基膦酸酯类化合物。重点考察研究MER中反应试剂、催化剂及反应介质等因素对适配规律的影响，通过对该项目中新试剂、新方法及新反应模式的研究，丰富手性化合物合成领域内容。

光学活性化合物在医药、农药、材料等领域有着十分重要的意义。本项目围绕合成光学纯α-酰化羟基磷酸酯开展了如下工作：（1）设计合成了新型希夫碱配体L1、L2、L3和双功能配体L5、L6和L7，并形成金属配合物，考察了其催化性能。（2）考察了该催化剂体系中各组分在醛与乙酰亚磷酸二酯的不对称催化加成反应中的作用，对催化机理有了初步的认识。（3）鉴于通过不对称催化反应得到的产物的ee值不高的情况，初步研究了MER在合成α-酰化羟基磷酸酯中的效果。研究发现，在有水相存在时，反应更容易生成羟基磷酸酯，这说明苯并三唑的酰化作用并没有发挥，即苯并三唑溶于水相而影响了其该在有机相中发挥作用。（4）探索了以醛为起始物，有机碱催化一锅串联法合成磺酸酯的反应。研究发现，醛的硅氰化反应在有机碱的催化下很容易发生，但是在SuFEx反应中，底物硅醚化合物的结构对反应活性影响很大，氰基的存在导致α位上H的酸性增强，可以致使催化剂失效，为对该串联反应的深入研究指明了方向。（5）开展了基于电催化降解杨木木质素去除饹馇中Cr(VI)的研究。通过本项目的实施，我们建立了[ONS]型三齿希夫碱催化剂体系和双功能催化剂体系在合成α-酰化羟基磷酸酯的作用，为后续进一步提高反应的催化效率和对映选择性奠定了基础；在电催化条件下，通过降解木质素，去除铬渣中有毒的Cr(VI)，去除率可达91%。