Betatrophin在胰岛素抵抗中的作用及机制研究

Insulin resistance, has been assigned a central place in the metabolic disturbances, especially in type 2 diabetes. Among factors induce insulin resistance, an elevated insulin concentration itself can induce or exacerbate insulin resistance. Betatrophin, a novel secreted protein, has been found may play a significant role in glucose metabolism. Previous investigations declared the secretion of betatrophin significantly increased when exposed to high insulin and its level was associated with insulin resistance. However, the regulatory mechanisms of insulin stimulating betatrophin and its role in insulin resistance remain unclear. This project tries to clarify the role of betatrophin in insulin resistance induced by hyperinsulinemia in the following aspects. 1) The effects of insulin stimulating betatrophin will be confirmed in mice and human clinical samples. 2) The role of betatrophin in insulin resistance induced by hyperinsulinemia will be clarified through betatrophin kock-out/transgene mice injected with insulin to induce insulin resistance. 3) the molecular mechanisms of betatrophin in insulin resistance will be explored in vitro cells.The coming study will clarify the overall characters of betatrophin in insulin resistance induced by hyperinsulinemia and explore potential molecular targets for its treatment.

胰岛素抵抗在2型糖尿病中起到重要作用。在引起胰岛素抵抗的诸多因素中，胰岛素本身起有关键作用。Betatrophin是一种新发现的在糖代谢中可能起重要作用的分泌蛋白。我们前期的研究显示胰岛素能刺激betatrophin产生并且其水平与胰岛素抵抗相关，但在胰岛素抵抗中的具体作用及机制尚不清楚。本项目拟从以下方面研究betatrophin在高胰岛素引起的胰岛素抵抗中的作用。1）在接受胰岛素注射的小鼠和人群中研究高胰岛素刺激betatrophin分泌的作用及其与胰岛素抵抗的关系。2）在betatrophin表达受抑制和过表达的小鼠模型中，采用胰岛素注射形成高胰岛素血症并造成胰岛素抵抗，以此研究betatrophin在胰岛素抵抗中所起作用。3）通过细胞实验阐明betatrophin导致胰岛素抵抗的分子机制。本研究有助于揭示betatrophin在胰岛素抵抗中所起作用及潜在的治疗靶点。

胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的中心环节，而高胰岛素血症是引起胰岛素抵抗的因素之一。Betatrophin/ANGPTL8是一种新发现的在糖脂代谢中可能起重要作用的蛋白。在以往的研究中，我们已经发现2型糖尿病患者血清betatrophin水平明显升高并与胰岛素抵抗正相关。在本研究中我们发现，高胰岛素本身而非胰岛素抵抗引起了betatrophin表达的增加，且胰岛素是通过激活PI3K/Akt通路而调控betatrophin的表达。此外，细胞实验结果表明，betatrophin的表达可促进肝细胞内脂质的合成以及非酒精性脂肪肝发生发展过程中肝细胞的脂质沉积，表现为胞内脂滴的增多及甘油三酯含量的升高。另外，在过表达betatrophin的小鼠骨髓间充质干细胞中行成脂诱导可以观察到与对照组相比，过表达组细胞脂滴更多且细胞成脂基因表达量更高，而成骨诱导过程中过表达组细胞钙结节较少且成骨基因表达量较低，表明betatrophin可促进小鼠骨髓间充质干细胞向脂肪细胞的分化，抑制其成骨分化。进一步实验发现，在人骨髓间充质干细胞中过表达betatrophin同样可以促进其成脂分化，抑制其成骨分化。上述研究阐明了胰岛素调节betatrophin分泌的分子机制，并分别研究了betatrophin在肝脏和骨髓脂肪代谢中的作用，对进一步揭示betatrophin在胰岛素抵抗及糖脂代谢中的作用及机制具有十分重要的意义，这将为寻找减轻胰岛素抵抗的新靶点提供理论和实践上的依据。