猫豆预防和治疗帕金森异动症的药效物质基础研究

The seeds of Mucuna pruriens var. utilis were traditionally used in Zhuang minority medicine and India medicine to cure Parkinson's disease. Recent researches have evidenced the function of this plant extract (MDE) against L-dopa induced dyskinesia (LID). However, as L-dopa and its derivates are unstable under oxidation even at room temperature, the active ingredients and their mechanisms among MDE remained unknown. In this investigation, chemical ingredients of MDE were isolated and identified as 3-carboxyl-tetrahydroisoquinolin derivates of L-dopa, initial pharmacological tests indicated that these compounds could inhibit hyper locomotive activities induced by morphine, preliminary pharmacokinetics analysis showed that these compounds could penetrate through BBB and improved bioavailability of L-dopa in plasma. The following experiments will be undertaken to explore pharmacological mechanisms and SAR relationships of these ingredients against L-dopa induced dyskinesia, by integrate investigations from medicinal chemistry, pharmocological activity and pharmacokinetic aspects. Scientific basis of traditional medicinal experiences of MDE will be thus elucidated, which will enable further utilization and development of this natural resource either.

猫豆为豆科植物龙爪藜豆（Mucuna pruriens var. utilis Burck）的种子。在广西壮族自治区民间和印度传统医学中，普遍通过食用猫豆及其同属植物种子来控制和治疗帕金森病，现代作为提取天然左旋多巴的药材使用。近年研究证明该植物提取物对改善左旋多巴所致异动症有显著效果，这与传统用药经验相符，但由于该类成分容易氧化变性、理化性质不稳定，限制了进一步的神经药理学研究，目前对该植物中除左旋多巴外的其它潜在活性成分还缺乏科学认识。本课题前期研究证实，猫豆中存在多种3-羧酸四氢异喹啉类成份，并可透过血脑屏障、提高左旋多巴血浆药物浓度。现计划通过对猫豆的药材资源与传统用药经验调研、有效部位分析、有效成份分离与鉴定、血脑透过性和药代动力学分析、抗帕金森异动症的药效学及药理作用机制等多学科整合研究，阐释其对左旋多巴减毒、增效的药效物质基础，为猫豆的传统用药经验和新药研究提供科学依据。

猫豆为豆科植物龙爪藜豆（Mucuna pruriens var. utilis Burck）的种子。在广西壮族自治区民间和印度传统医学中，普遍通过食用猫豆及其同属植物种子来控制和治疗帕金森病，现代作为提取天然左旋多巴的药材使用。近年研究证明该植物提取物对改善左旋多巴所致异动症（LID）有显著效果，这与传统用药经验相符，但由于该类成分容易氧化变性、理化性质不稳定，限制了进一步的神经药理学研究，目前对该植物中除左旋多巴外的其它潜在活性成分还缺乏科学认识。.本课题对猫豆治疗LID的药效物质基础及其构效关系进行研究，取得以下主要成果：（1）对猫豆中主要有效成分进行分析和制备，分离鉴定了猫豆中主要的1,1-二甲基-3-羧基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉（MD01）及其它3种类似物（MD02-04）；首次建立了该类成分的含量分析方法，测得其含量总和为0.20~0.27%，相应的LD含量为3.54~3.88%；猫豆与藜豆该类成分和LD含量均相似，可互相代用。（2）建立MD01和LD在SD大鼠生物样品（血浆，脑）的高效液相-荧光检测分析方法；血浆药物浓度分析表明，MPE 给药组（腹腔注射 130mg/kg，相当于LD 20 mg/kg）的LD血药浓度在180min 内基本保持稳定不降低；脑组织药物分布的分析结果表明，MP01具有脑通透性，并可显著增强LD的脑组织生物利用度。（3）建立灵敏度更高的高效液相-质谱检测分析方法，分析MD01和LD在SD大鼠血浆样品的含量；研究结果表明，MDE组（408 mg/kg，相当于LD 80 mg/kg）连续7天灌胃给药后，其AUC0→∞值（641405 ± 81451 ng∙min/mL）相比同剂量LD组(416824 ± 109850 ng∙min/mL)有显著增高，证明其可显著增强LD生物利用度。（4）药理活性筛选结果表明，MD01-04具有一定镇静作用；MD01及其类似物具有非竞争性抑制多巴脱羧酶作用，MD01的IC50 值为0.387 mM。.上述研究成果表明，MD01及其类似物多次给药可促进LD生物利用度，其主要作用途径是通过抑制多巴脱羧酶作用起效，是猫豆防治LID的主要药效物质。这些结果可为猫豆的药材质量控制和后续应用研究提供科学依据。