基于转运体OATP调控研究降脂方对阿托伐他汀药代动力学的影响

Atorvastatin (ATV) is first-line drug of coronary heart disease prevention, but its bioavailability is only 14%.Jiangzhi Decoction(JZF) is one of the experiential effective recipe in treatment of lipid metabolism disorders. Clinical treatment showed that JZF and ATV can reduce abnormal blood lipid levels respectively, factorial analysis showed that there is a certain synergy. In vivo study further shows that JZF can improve the blood concentrations of ATV, thus improve its bioavailability. Given that ATV process is regulated by the OATP protein transporters’ intake, and traditional Chinese medicine (TCM) exist multiple target effect, whether there might be the possibility that JZF could regulate OATP activity? Pilot study preliminarily confirmed JZF can reduce OATP activity partly, which has a certain inhibit effect for ATV intake. This study proposed this hypothesis that JZF might through OATP transporter pathway adjustment, to increase the bioavailability of ATV. By the establishment of transgenic mice model, the original generation of liver cells model and liver microsomal, using LCMSMS method to determine OATP enzyme activity, traditional Chinese medicine (TCM) different concentrations ATV pharmacokinetic parameters before and after intervention, try to explain that JZF enhances ATV bioavailability by OATP regulation mechanism, in order to provide theoretical and experimental basis based on the transporter way of interaction between Chinese and western medicine research.

阿托伐他汀(ATV)是冠心病预防中一线用药，但其生物利用度仅为14%。降脂方(JZF)为我科治疗脂代谢紊乱的验方，临床发现，JZF与ATV均能不同程度降低血脂异常水平，析因分析显示两者存在一定的协同作用。在体研究进一步表明JZF能提高ATV的血药浓度，改善其生物利用度。鉴于ATV摄入过程受OATP蛋白转运体调控，而中药存在多靶点效应，是否存在JZF对OATP活性产生调节作用的可能？前期研究初步证实JZF能降低OATP部分活性，对ATV摄入存在一定抑制作用。本研究提出JZF通过OATP转运体途径调控，增加ATV的生物利用度这一假说，通过建立小鼠转基因动物模型、原代肝细胞模型、肝微粒体模型，应用LCMSMS方法分别测定OATP酶活性、中药不同浓度干预前后ATV药代动力学参数变化，试阐述JZF经由OATP调控ATV生物利用度的机制，为基于转运体途径的中西药相互作用研究提供理论及实验依据。

中西药物联用是当今最常见的临床治疗方法，极有效提高了临床的疗效和生存质量，临床也证实其疗效优于单用任何一类药物。然而联合用药能够通过对药物代谢酶或转运体形成药物相互作用却往往被人忽略。本研究基于中西药物间存在“相须”、“相使”等七情配伍这一观点，提出降脂方通过对OATP转运体调控，增加阿托伐他汀的生物利用度这一假说。通过建立并完善了ATV的LCMSMS测试体系及基于OATP研究药物相互作用的转基因小鼠模型，体外验证了：1.JZF对OATP1B1/1B3有较强的抑制作用IC50分别为1.05mg/mL、1.23mg/mL。2.不同浓度降脂方均能够抑制阿托伐他汀的代谢，增加阿托伐他汀在大鼠肝微粒体中的浓度。3.静脉注射ATV后，低中高浓度JZF干预下野生型小鼠对于ATV的血药浓度AUC分别提高了3.14、5.85和6.05倍，并对OATP1B1 KI小鼠ATV的血药AUC分别提高了7.56倍，7.37倍和7.68倍。4.口服ATV后，JZF干预下ATV的血药浓度AUC较野生型小鼠组上升4.41倍，较OATP1B1 KI组上升1.53倍，OATP1B1组肝脏摄取分数由78%上升至90%，口服清除分数从58%下降至11%。本项目建立了完善的阿托伐他汀ATV的LCMSMS代谢性相互作用实验体系、构建了基于转运体OATP的药物相互作用转基因动物模型、验证了不同浓度JZF干预转基因小鼠后ATV药代动力学及组织分布测定。发表受本课题资助的国内统计源期刊3篇，SCI收录期刊2篇（总影响因子6.28），并获上海市中西医结合学会科技奖二等奖（2016年度）、中国中西医结合学会心血管病专业委员会科学技术奖一等奖（2017年度）。.所有西药的说明书上都详细罗列了与其它药物同时服用时可能会发生的相互代谢影响作用。但却未罗列与中药合用后代谢性影响的相关数据。中药复杂的成分影响了转运体的功能活性，导致机体对药物转运蛋白在药物的吸收、分布、代谢、排泄方面也发挥着重要作用，这或许是中药不同配伍、配比应用产生不同疗效的机理之一，所以对中药与转运体之间关系作深入探讨具有现实意义。