新心肌因子CTRP9调控心梗后适度运动对病理性心肌重构的作用与机制研究

The American Heart Association recommends moderate physical activity(MPA) to prevent cardiovascular disease. However, the effects and mechanisms of MPA on pathological myocardial remodeling post myocardial infarction are unclear. The applicant discovered the cardioprotective effects and involved mechanisms of CTRP family (published two articles @Circulation, one article @Eur Heart J, and one review @Prog Lipid Res). And our preliminary data showed that MPA decreased the expression of myocardial CTRP9, increased the level of PEDF; MPA increased the mortality of mice and the interstitial fibrosis. It is suggested that MPA inhibits the protective factor CTRP9 post myocardial infarction, which aggravates the pathological myocardial remodeling by regulating PEDF. The purpose of this study was to use two-way intervention (cardiac specific knockout animals and protein overexpression with AAV9), by study the isolated cardiomyocyte and overall function, to determine echocardiogram, hemodynamics, myocardial apoptosis and fibrosis, to verify the hypothesis and clarify its mechanism. Completion of this subject will provide the experimental basis for rehabilitation post myocardial infarction, which has important theory and application value.

美国心脏协会推荐成人适度运动（MPA）可预防心血管病发生。但一旦发生心梗后，MPA对病理性心肌重构影响与机制不清楚。申请者发现新分子家族CTRP显著的心肌保护作用及部分机制（Circulation两篇、Eur Heart J一篇、Prog Lipid Res一篇）。申请者预试验提示：小鼠心梗后推荐MPA会降低心肌产生的CTRP9表达，增加促纤维化分子PEDF水平；增加小鼠长期死亡率、加重间质纤维化。由此提出假说：心梗后MPA抑制保护性心肌因子CTRP9，通过调控PEDF加重病理性心肌重构。本研究拟采用心肌特异性敲除、AAV9过表达双向干预，通过分离心肌细胞与整体功能研究，检测超声、血流动力学、心肌凋亡及纤维化指标等，验证本假说并部分阐明其机制，为心梗后运动康复提供实验依据，具有重要的理论与应用价值。

急性心肌梗死在世界范围内发生率和死亡率都很高，严重威胁着人类的生命和健康。随着治疗方法的改进，AMI的短期死亡率显著降低。但心肌梗死后的病理性心肌重构可导致严重的心力衰竭甚至死亡，这已成为冠心病患者死亡的主要原因之一。美国心脏协会建议成年人进行理想的适度运动（运动持续时间≥150min/week），即每周5天，每天大于15min的运动锻炼，可以有效降低心血管疾病的发病率。临床和实验研究记录了运动对心血管疾病一级和二级预防的影响。然而，心肌梗死后患者运动强度的具体建议，以及适度运动对患者长期死亡率和病理性心肌重塑的影响仍有争议，其机制尚未完全阐明。本研究发现心梗后的小鼠每天进行短时ST（为期8周，每天15min ST）能够显著改善其心功能和病理性心肌重构，而延长ST时间（每天30 min或60min）则不能改善心梗后的心功能以及病理性心肌重构；心梗后短时ST能够提高心脏因子CTRP9的表达，短时ST的抗纤维化和抗肥厚作用主要是通过CTRP9的表达来实现的，并且CTRP9-KO可阻断短时ST的这些抗病理重构作用。每天15min ST和心脏CTRP9过表达显著增加LVEF，减少边缘区纤维化面积，增加心肌纤维厚度；发现运动通过调节IGF-1激活心肌细胞PI3K-PPARγ信号通路从而上调CTRP9的表达，阐明了短时游泳训练改善心脏功能，减轻心梗后病理性心肌重构的分子机制。本项目实施期间，共计发表SCI论文4篇，中文核心期刊论文2篇，获得中国授权发明专利6项；负责人入选教育部“长江学者”特聘教授、国家“万人计划”青年拔尖人才；项目负责人及研究团队获得陕西省高校创新团队；培养毕业博士研究生2名，毕业硕士研究生3名。