肿瘤微环境中组织液流影响肿瘤侵袭转移的计算力学研究

Biomechanical forces in the tumor microenvironment play an important role in tumor progression and invasion. Due to the aberrant tumor angiogenesis and the mechanical stress generated by tumor growth and stromal remodeling, there is a dramatic increase of interstitial fluid pressure in the tumor and increased interstitial and lymphatic flow to the tumor draining lymph nodes, which has been correlated with poor prognosis of cancer patients. However, due to the limitations of experimental approaches, direct studies of interstitial flow are lacking, and the mechanisms by which interstitial flow promotes tumor invasion and metastasis remain unclear. .In this study, we utilize computational simulations to investigate the role of interstitial flow played in lymphangiogenesis, its effect on cell migration during stromal stiffening, and how interstitial flow generates pericellular gradients of TGFβ to drive fibroblast autologous chemotaxis. To our knowledge, this is the first study integrating tumor angiogenesis, interstitial flow, and tumor lymphangiogenesis to establish an intact microcirculation in the tumor microenvironment; our numerical model for cellular multi-phase flow is the first attempt to investigate how stromal stiffening promotes tumor invasion; and the examination of TGFβ distribution in flow field will provide a new mechanism for fibroblast migration. .The interdisciplinary study combining tumor biology, mechanics and computational simulations will help us disclose the mechanisms by which interstitial flow promotes tumor progression and invasion, and systemic study of the interactions among cells, tumor matrix, and interstitial flow will lead to better therapeutic strategies for cancer patients in the future.

肿瘤微环境中的生物机械力在肿瘤发生、发展、侵袭和转移中的作用开始受到关注。 本项目从临床问题出发，根据肿瘤侵袭转移过程中淋巴管增生，肿瘤基质硬化，成纤维细胞趋化运动这三个看似独立的现象，围绕肿瘤微环境中的组织液流，深入探讨其促进肿瘤侵袭转移的机制。 肿瘤微环境中的组织液流很难直接通过实验手段进行研究，我们尝试从计算力学的角度，分析组织液流如何促进淋巴管生成，如何在基质硬化的条件下促进细胞迁移，以及如何介导细胞的自趋化运动，是生物、力学、计算等多学科交叉的创新性研究。 据我们所知，我们的淋巴管生成模型将是首个包括血管、基质、淋巴管在内的完整的肿瘤液流系统；我们发展的细胞多相流计算流体力学模型是对基质硬化促进细胞迁移的首次探讨；而流场对TGFβ的活化效应将为成纤维细胞的迁移提供一个新的机制。 对肿瘤微环境中细胞、基质、组织液流之间相互作用的系统研究将为我们设计更好的肿瘤治疗方法奠定基础。

在国家自然科学基金面上项目“肿瘤微环境中组织液流影响肿瘤侵袭转移的计算力学研究”这个一年期的小额资助项目的支持下，我们进行了卓有成效的基础性研究工作，着重对“肿瘤基质硬化与成纤维细胞的迁移”部分进行了研究，也在“肿瘤组织液流与淋巴管生成”的计算模拟方面进行了探索，还在基于切割网格的流固耦合方法方面开展了工作。.在“肿瘤基质硬化与成纤维细胞的迁移”这部分工作中，我们研究细胞在不同条件下的迁移，包括在微管道中的运动和在模拟的纤维网络中的受力和运动。我们在耗散粒子动力学（DPD）方法框架内，在细胞膜的DPD粒子基础上加入蠕虫链模型，构造了细胞膜的计算力学模型，并用此模型研究了细胞通过微管道的过程，比较了乳腺上皮细胞MCF-10A和乳腺癌细胞MCF-7在通过微管道时不同的生物流变学现象，为微管道设备辅助癌症诊断和治疗提供了新思路。.我们还用DPD方法构造了流场和刚性静止的纤维管、细胞球的系统，研究了细胞在不同排布的纤维网络中的受力情况。结果表明，同等孔隙率和纤维半径下，相对流场平行排布的纤维阵列对流体阻力最小，渗透系数最大，对细胞的屏蔽作用最小；垂直排布下对流体的阻碍最大，渗透系数最小，对细胞的屏蔽作用最大；立方排布下则屏蔽效应略小于垂直排布。这帮助我们进一步理解细胞在纤维中的受力迁移。.在“肿瘤组织液流与淋巴管生成”的计算模拟方面，我们发现现有模型中随机项在血管生成过程的作用太大且不易控制，而且在不同时间步长和不同网格密度等条件下产生的血管系统不收敛，致使在当前认知条件下无法构造一个能收敛的包含血管、介质和淋巴管的系统。由此可见现有模型和参数对肿瘤这样一个复杂系统的模拟的不足，有待进一步从实验和计算两个方面的探索来确定影响肿瘤生长、血管生成和淋巴管生成的因素和相应的参数，以及它们和基质的相互作用。 .在流固耦合方面，我们用切割网格方法，针对线性弹性体问题，构造对应的黎曼解，用有限体积法实现了计算模型，在一维和二维的测试算例中获得了良好的结果，为进一步发展基于切割网格和不同材料的流固耦合方法，并将其应用到相关的生物学问题,奠定了基础。.综上，我们针对细胞微环境设计了新的DPD计算方法，研究了微管道中细胞的运动、纤维网络环境中细胞的受力，探索了肿瘤系统组织液流的模拟，还用切割网格构造了线性弹性体的计算方法，为进一步对肿瘤微环境的计算力学研究奠定了基础。