趋化素样因子1介导炎症反应诱发腹主动脉瘤的作用机制及其小分子多肽C19的防瘤研究

Inflammation and immunization may promote the degeneration of artery wall caused abdominal aortic aneurysm (AAA) in pathophysiology. Chemokines can mediated inflammatory cells. Our previous studies have found that chemokines-like factor 1 (Cklf1) can promote macrophage recruitment and have multifunctionality. Chemokines, such as MCP-1 RANTES and CCL22, has been found in AAA lesion. However, the relation between Cklf1 and AAA has not been reported. We suspected the effect of Cklf1 on development of AAA is likely to exist. The purpose of this research is to characterize the role of Cklf1 on AAA formation and how it affects the artery wall degenerative changes and treatment role of C19 through traditional method, microfluidics and animal model. To investigate its potential mechanism by receptors and signaling pathways is also our interest。

腹主动脉瘤（AAA）病理生理学经典理论认为炎症反应启动并促进了动脉管壁的退行性变。趋化因子的主要功能是调控炎症和免疫反应。新趋化因子Cklf1与已知致瘤趋化因子（MCP-1、RANTES和CCL22）具有相似的分子学结构，且表现出更为广谱的趋化活性和多细胞功能性。课题组在前期研究基础上，首次提出Cklf1参与并调控AAA病理学进程的科学假说，拟以炎症免疫细胞和机体炎症反应为研究对象，通过体外细胞实验和体内动物模型真实模拟人体AAA病变微环境，将基因干扰技术、微流控技术和传统实验方法相结合表征趋化因子Cklf1对AAA形成的生物学现象，并从炎症反馈调节、受体和信号传导通路等方面揭示Cklf1调控机制和信号传导通路，最后探讨Cklf1小分子多肽Cklf1-C19作为AAA拮抗药物的应用价值，为我国拥有自主知识产权的新细胞因子Cklf1的功能拓展和未来新药应用研发提供理论依据和实验基础。

主动脉瘤是一种长期血管炎症疾病，尚无有效药物可以进行干预，患者发病后仅可通过手术的方式进行治疗。项目负责人通过本项目的研究，从三个角度深入挖掘了主动脉瘤发生发展过程中的关键炎症细胞和炎症反应：1. 通过单细胞测序，确定了细胞因子CKLF1特异表达在平滑肌的一个细胞亚群之中，且与平滑肌细胞的炎症反应密切相关；2. 巨噬细胞中的DNA甲基转移酶1（DNMT1）通过ADAM7分子调控巨噬细胞的亚型转化，在小鼠体内敲除DNMT1可明显降低炎症反应，减少巨噬细胞在血管壁中的浸润；3. HIF-1α通路在主动脉夹层疾病的巨噬细胞中被激活，促进了疾病发生过程中的炎症反应，在小鼠体内敲除HIF-1α可逆转夹层的发生，若用HIF-1α抑制剂处理小鼠，可明显缓解夹层的发展程度。这些研究结果为血管疾病炎症方面的研究提供了更多理论基础，为将来主动脉瘤药物的研发提供了参考，加快了无需开刀即可控制患者体内主动脉瘤、主动脉夹层的实现过程，为患者日后大病小治提供了希望。