UXT 在发育中的新功能以及相关作用机制研究

One of the emerging frontiers in the post-genomic era is to elucidate the multiple functions and the corresponding mechanisms of the abundant uncharacterized proteins. We have recently addressed the essential functions of UXT (Ubiquitous Expressed Transcript，18 kD) in apoptosis and innate immunity. Our resent study has revealed that UXT is a key regulation molecule in the process of zebrafish angiogenesis. Unexpectedly, our preliminary screening in Zebrafish implicated UXT to function in heart development. In this study, we will systematically investigate the biological roles of UXT in the specific phases of the embryonic heart development. Combing molecular, cellular and developmental approaches, we will dissect the regulatory mechanisms that UXT employ to modulate the specific signaling pathways that determine the differentiation and lineage fates of heart precursor cells, and understand the evolutionary conservation of UXT in heart development. Hopefully, these insights will be instrumental for prevention and treatment of the congenital heart diseases.

蛋白质生物学功能及相关的分子作用机制研究是后基因组时代的重要研究前沿。UXT(Ubiquitous Expressed Transcript，18 kD)是未知生物学功能的蛋白质。我们在细胞水平系统地研究了它调节细胞凋亡和固有免疫的功能以及相关的分子机制。我们最新的研究揭示出UXT是斑马鱼血管生成过程的关键调控蛋白。斑马鱼也是研究心脏发育与功能的重要模式生物。我们在前期实验中发现UXT是调控斑马鱼心脏发育的新信号分子。综合运用分子生物学、细胞生物学和发育生物学的研究方法，本项目拟详细地研究UXT在斑马鱼心脏发育中的重要生物学功能，分析UXT对斑马鱼心脏发育重要阶段的关键作用，解析UXT调控心脏前体细胞分化、以及相关细胞信号转导通路的分子机制，揭示UXT在进化中的保守性以及功能多样性。本项目获得资助后，预期可以获得达到国际前沿的研究成果，为预防与治疗先天性心脏病提供线索。

蛋白质生物学功能以及相关分子作用机制，是后基因组时代的重要研究前沿。申请人课题组长期研究免疫及其相关蛋白，包括UXT（ubiquitous expressed transcript）这一未知生物学功能的蛋白质和NF-kB这条经典通路。我们通过斑马鱼表型筛选实验筛选出UXT分子和NF-kB信号通路在发育中分别起到至关重要的作用。项目的第一部分:我们揭示了UXT在模式生物斑马鱼的心脏发育中发挥着重要作用。心脏是较高等动物循环系统中的中心器官，主要功能是提供压力，把血液运行至身体各个部分。缺失UXT的斑马鱼胚胎，明显出现心包、心室肿大，并伴随房室管畸形的表型。机制上我们初步发现，UXT参与调控gata4和nkx2.5分子发挥作用，UXT负调控Notch信号通路。而Notch不仅在心血管系统中发挥作用，还通过阻止心肌细胞过度肥大而参与心脏的发育调控。项目的第二部分，我们发现NF-kB信号通路调控视网膜视锥细胞的发育和光的捕捉。缺失NF-kB信号通路的小鼠哺乳动物视网膜中，视网膜细胞的成型，视锥细胞的分布会受到影响。高剂量的光照可以激活光感受器中的NF-kB信号通路，从而诱导视蛋白的表达。而NF-kB和视蛋白之间存在相互作用，这种相互作用对视蛋白的更新和光感受至关重要。缺失p65的小鼠显示出了严重的视觉障碍现象。