B7-H4作为胰腺癌预后的分子标志物及其介导转移的机制研究

Invasion and metastasis of pancreatic cancer is the leading causes of death in pancreatic cancer patients. Therefore, the discovery of molecular markers of pancreatic cancer progression will help to determine the prognosis of pancreatic cancer. B7-H4 is a member of the B7 family. Our previous research proved that silence of B7-H4 expression inhibited pancreatic cancer cell proliferation and tumorigenesis, and preliminary found that B7-H4 expression was related to the invasion and metastasis of pancreatic cancer through Erk1/2 pathway. But the mechanism is not clear. This project intends to: ① analysis the correlation between the expression level of B7-H4 in pancreatic cancer in situ and transfer tissues and tumor transfer, and explore the effect of B7-H4 as a biomarker in the prognosis of pancreatic cancer; ② identify the mechanism of signal transduction and its key links of B7-H4 mediated invasive growth of pancreatic cancer cell through in vivo and in vitro experiments. Implementation of the project will reveal the role and possible metastasis of B7-H4 in pancreatic cancer invasion through EMT, and further enrich the mechanism of B7-H4 promoting tumor development, which will provide evidence for it as a potential indicator of prognosis in pancreatic cancer. It has an important theoretical and practical significance to guide the pancreatic cancer diagnosis and treatment and improved survival rates.

胰腺癌侵袭转移是导致胰腺癌患者死亡的主要原因。因此，发现胰腺癌进展的分子标志物将为判断胰腺癌预后提供帮助。B7-H4是共刺激因子B7家族成员，我们前期研究证实参与胰腺癌的发生、发展等行为，还可能作为一种胰腺癌预后判断新的生物标志物。沉默B7-H4表达能抑制胰腺癌细胞增殖及成瘤，并初步发现B7-H4参与Erk1/2通路调控胰腺癌EMT和侵袭转移，其机制尚不清楚。本项目拟：①了解B7-H4在胰腺癌中的表达情况，分析其表达水平与胰腺癌细胞EMT及肿瘤进展的相关性，并与传统实验诊断指标进行相关性分析，以探讨B7-H4作为生物标记物在胰腺癌预后判断中的价值；②通过体内外实验阐明B7-H4介导的胰腺癌细胞侵袭性生长的信号传导机制及其关键环节。项目完成将阐明B7-H4通过EMT调控胰腺癌侵袭转移的可能机制，进一步丰富和完善B7-H4的促瘤机制，为其作为潜在胰腺癌预后判断指标提供实验依据。

本研究分析了B7-H4在肿瘤中的表达及诊断和预后价值，并初步探讨了B7-H4对胰腺癌肿瘤微环境中各分子及免疫细胞的影响，并分析其可能的分子机制。主要结果：①分析了胰腺癌患者术前血清及组织中相关肿瘤标志物及B7家族分子的表达水平，探讨了它们对胰腺癌患者的诊断和预后价值。胰腺癌患者的血清CA19-9、PD-L1、PD-L2和B7-H5及组织B7-H4联合检测的诊断敏感性远远高于单一的CA19-9检测，CA19-9和B7-H4联合检测胰腺癌的诊断价值明显优于它们单独检测的诊断价值，B7-H4染色积分检测比CEA和CA242具有更好的预后价值。②研究了胸腺瘤组织中PD-L1和B7-H4的表达情况以及与浸润的免疫细胞的相关性，并分析了其与临床病理特征的相关性以及预后价值。PD-L1及B7-H4表达与胸腺瘤WHO病理分类和Masaoka分期呈正相关与生存期负相关；高PD-L1合并高Tregs或M2巨噬细胞，高B7-H4合并高Tregs，可用于预测胸腺瘤患者的不良预后。③研究了B7家族分子在大肠癌组织及患者血清中的表达情况，分析了它们的诊断及预后价值。B7-H4在结直肠癌中表达显著高于正常组织和癌旁组织，并且其表达与淋巴结转移、TNM分期、分化程度相关，有望成为预测结直肠癌恶性程度的临床指标。④利用胰腺癌组织空间组学技术，研究了B7家族分子与胰腺癌肿瘤微环境中各分子及免疫细胞表达的相关性，初步确认B7-H4具有作为抑制性胰腺癌免疫微环境潜在标志物的作用。⑤初步分析了浙江某地区女性人群阴道分泌物HPV基因型的流行情况和特点，以及与宫颈病变的关系，以期为有效指导宫颈癌筛查和制定HPV疫苗预防策略，以及下一步研究B7-H4与病毒在肿瘤中的作用提供基础。通过本项目的开展，我们进一步明确了B7-H4在胰腺癌进展中的作用，为异常表达的B7-H4作为潜在的胰腺癌预后判断指标提供实验依据。