基于次级代谢抗生素发酵非线性数学模型的研究

Shortcomings of the antibiotic fermentation is high-cost and high-energy, .the study of the antibiotic fermentation is a great significance for reducing antibiotic production cost and improving antibiotic production. Through the statistical analysis of the actual data of the Henan Topfond Pharmaceutical antibiotic fermentation workshop, the secondary metabolism model representing the three fermentation process is respectively formulated, including “secondary metabolism model of the continuous input ”, “secondary metabolism model of periodic pulse feeding”, “secondary metabolism model with state feedback”; Using dynamical systems theory, geometric theory of semi-continuous dynamical system, bifurcation theory, method of impulsive control combining chaotic control, the dynamics of the above model is theoretically investigated; the best fermentation process is finded by use of dynamic analysis, at the same time, close collaboration is done with experts in the pharmaceutical companies, parametric estimation and numerical simulation is realized in connection with specific statistics in order to verify the correctness of the theoretical program, the effective docking of experimental data and mathematical model is realized, theoretical basis is provided in order to reduce antibiotic production cost and improve antibiotic production. Through the study of this project, not only the dynamical property of antibiotic secondary metabolism is entiched, but also theoretical support is provided for the study of other microbial secondary metabolism, furthermore, the geometric theory of semi-continuous dynamical system in mathematics is developed.

高成本和高能耗是抗生素发酵生产的弊病,研究抗生素发酵次级代谢数学模型对于降低抗生素生产成本,提高抗生素产量具有重要意义。该项目通过对河南天方药业抗生素发酵车间和实验室的实际数据进行统计分析,理论上建立分别代表三种发酵工艺的“连续输入次级代谢模型”、“周期脉冲补料次级代谢模型”、“状态反馈次级代谢模型”；运用动力系统理论、半连续动力系统几何理论、分支理论、脉冲控制与混沌控制相结合的方法,研究上述三种次级代谢模型的动力学性质；通过动力学研究找出最佳发酵工艺方案,并与制药企业专家密切协作,结合具体实验数据进行参数估计和数值模拟,验证理论方案的正确性和实用性,实现实验数据和模型的有效对接,为降低抗生素生产成本,提高抗生素产量提供理论依据。通过本项目的研究不仅进一步丰富了抗生素次级代谢动力学性质,而且也为其它微生物次级代谢动力学研究提供理论支持,并且在数学上发展了半连续动力系统几何理论。

高成本和高能耗是抗生素发酵生产的弊病,研究抗生素发酵次级代谢数学模型对于降低抗生素生产成本,提高抗生素产量具有重要意义。 本项目根据河南天方药业抗生素发酵车间的实际数据，从理论上由简单到复杂的建立了一系列抗生素发酵数学模型；综合运用微分方程定性、稳定性理论、分支理论、半连续动力系统几何理论、最优化理论，结合脉冲控制与混沌控制的方法,详细研究了各模型的次级代谢动力学性质， 发现和揭示了抗生素发酵深层次的动力学性质，找出了影响抗生素发酵的关键参数和阈值，这为提高抗生素发酵产量，降低发酵成本具有重要的理论和现实意义。 . 本项目研究了带变消耗率和连续输入抗生素发酵数学模型，得到正平衡点的局部稳定性，利用Hopf分支理论，证明了在阈值条件下，从正平衡点周围分支出一个稳定的周期解。应用半连续动力系统几何理论，研究了“带状态反馈控制的酒精发酵模型”和“带状态反馈控制的浮游植物-浮游动物模型”，得到阶一和阶二周期解存在、稳定性以及控制周期具体表达式，这为找出最佳脉冲控制周期提供了理论依据。考虑到抗生素在发酵过程中，菌种会产生突变，我们研究了带基因突变的“周期脉冲输入恒化器模型”，得到了边界周期解存在稳定性的阈值条件，利用分支理论得到了正周期解存在性。考虑到营养液周期扩散研究了“带脉冲扩散的微生物降解模型”和“浮游植物带脉冲扩散的数学模型”，利用Floquet乘子理论得到周期解全局稳定性和系统的持续生存。在抗生素发酵过程中，染菌的防治是决定抗生素发酵成败的关键环节，为了研究染菌防治，研究了病毒控制的数学模型，利用脉冲控制理论和极大值原理，得到病毒灭绝的周期解稳定性及最佳控制参数。本项目还以螺旋霉素链霉菌为出发菌，采用紫外线诱变，获得一株遗传稳定且螺旋霉素发酵效价比出发茵株高的菌株，这不仅缩短了选育周期，提高了选育效率而且对提高抗生素发酵产量也具有非常重要的作用。