西地那非抗结直肠癌的作用及其机制研究

Colorectal cancer is one of common malignant tumor. Recent studies show the phosphodiesterase 5 （PDE5）was highly expressed in the tissue of colorectal cancer, and suggest it could be a novel potential target of colorectal cancer therapy. Sildenafil is a highly selective inhibitor of PDE5, which increases of cGMP resulting in Smooth muscle relaxation of corpus cavernosum, and is used in clinic to treat male erectile dysfunction. Our previous work at the first time showed that sildenafil could induce apoptosis in colorectal cancer cells and its effect might be related with p53. Then is it real that sildenal could antagonize colorectal cancer? What is the mechanism? To answer these questions from molecular， cellular and animal level, this project will use a series of cancer phamarcological, molecular biological methods and technologies. It shows the great value to inspire us for developing the novel anti-cancer drugs and creat new opportunity for cancer chemotherapy.

结直肠癌是目前常见的恶性肿瘤之一，近来的研究发现在结肠癌组织内磷酸二酯酶5（PDE5）高表达，可能是结直肠癌潜在的治疗靶点。西地那非是高度选择性PDE5抑制剂，通过升高cGMP水平而导致阴茎海绵体平滑肌松弛，临床上用于治疗男性勃起功能障碍。本课题组的前期工作首次发现西那地非能够直接诱导结直肠癌细胞凋亡，并可能与p53的状态密切相关。那么西地那非是否真的具有抗结直肠癌作用？其可能涉及的分子机制是什么？本研究将采用一系列肿瘤药理学、分子生物学方法和技术，在分子、细胞和动物水平上对这些问题进行一一研究和探讨，以期揭示西那地非抗结直肠癌的作用和机制，这将为开发新的抗肿瘤药物提供新的线索和思路，因此具有重要的意义和价值。

结直肠癌是临床上最常见的三大恶性肿瘤之一。近年来，随着人民生活水平的提高、饮食结构的改变及环境因素的变化，结肠癌的发病率和死亡率呈逐年上升的趋势，严重威胁着人们的健康。由于结直肠癌的病因以及确切的分子机制尚不明确，缺乏有效的预防和治疗手段，结直肠癌患者的耐药以及预后复发转移导致存活率很低。因此，更进一步理解结直肠癌发生发展的分子机制，寻找新的治疗方案及诊治靶点迫在眉睫。西地那非是磷酸二酯酶5的抑制剂，在临床上用于治疗勃起功能障碍和肺动脉高血压，本项目旨在研究西地那非的抗结直肠癌作用及其作用机制。我们的结果发现西地那非能够在体外抑制多种结直肠癌细胞的增殖，并能够诱导结直肠癌细胞的周期阻滞与凋亡，还能够诱导结直肠细胞内ROS水平的上升，且NAC能够完全逆转细胞内的ROS水平，部分逆转细胞凋亡，而PKG的抑制剂KT-5823促进西地那非诱导凋亡。此外，西地那非还能够抑制结直肠癌细胞裸鼠移植瘤的生长。综上所述，西地那非具有治疗结直肠癌的潜能。