含1,4-戊二烯-3-酮结构的喹唑啉衍生物合成与抗癌生物活性研究

4-苯胺基喹唑啉类化合物表现出优异的抑制EGFR酪氨酸激酶磷酸化活性，申请者在前一个国家基金资助下开展了5，6，7-三烷氧基-4-苯胺基喹唑啉新化合物的设计合成研究，从中筛选出对EGFR酪氨酸磷酸化具有高效抑制活性的化合物。申请者在后续工作中将1,5-二芳基-1,4-戊二烯-3-酮基团引入喹唑啉结构中，设计合成出一系列新颖结构化合物，发现所合成的20余个化合物均具有高效抑制癌细胞增殖活性及较好的抗农业植病真菌活性。本申请拟在此基础上进行新型含1,5-二芳基-1,4-戊二烯-3-酮结构的4-氧代喹唑啉新化合物系列合成和结构优化；同时持续开展4-胺基-5,6,7-三乙氧基喹唑啉系列新化合物设计与合成；进行目标化合物抗癌活性及抗农业植病真菌活性筛选研究；期望能从中发现活性更好的抑制EGFR酪氨酸磷酸化活性和抑制癌细胞增殖活性的新化合物。

本课题在前期工作基础上，设计合成多个系列的喹唑啉衍生物，并对天然产物乌苏酸和桦木醇进行衍生，测试了目标化合物的抗癌及农用杀菌、抗病毒生物活性，并对部分高活性化合物进行作用机制研究，研究结果对新医药新农药的创制提供了一定的参考。.在喹唑啉4-位引入戊二烯酮结构，设计合成了86个4-O-戊二烯酮喹唑啉化合物、33个4-N-戊二烯酮喹唑啉化合物，发现化合物对PC3、Bcap-37和MGC-803细胞具有良好的体外增殖抑制活性，其中化合物A26和A73对MGC803细胞的IC50值分别为：0.86和0.85 uM。进一步通过AO/EB双染、Hoechst 33258染色、TUNEL显色法发现，化合物A8、A15和A69对Bcap37和MGC803细胞具有诱导凋亡活性，在10 M浓度下对MGC803细胞48h的凋亡率分别为：26.1%、31.7%；对Bcap37细胞48h的凋亡率分别为：9.4%、13.2%。.设计合成了多个系列的三烷氧基喹唑啉化合物共113个，化合物对PC3、Bcap-37、MGC-803、A375、BGC-823等5种肿瘤细胞具有优良的体外抑制活性，其中有7个化合物G对A375的IC50值在0.2-0.4 uM，对A549细胞的IC50值低至0.1 uM。化合物对A549细胞具有良好的诱导凋亡活性，并发现化合物能影响Erk1/2和p38介导的信号途径抑制A549细胞增殖。部分化合物对植物病原菌具有良好的抑制活性。.并对天然产物乌苏酸和桦木醇进行了结构修饰与衍生合成，共合成了多个系列120余个新化合物，研究结果表明化合物对MGC-803、PC3、A375、Bcap-37、A431、BGC-823以及MCF-7肿瘤细胞表现出良好的抑制活性，并具有浓度依赖性。进一步研究表明所合成化合物对MGC-803细胞也具有良好的诱导凋亡活性，其中K4和L8在10 uM浓度下作用36 h后对MGC-803细胞诱导的凋亡率分别为31.11%和37.38%，高于羟基喜树碱(27.49%)；对PC3细胞诱导的凋亡率分别为33.49%和33.74%，高于羟基喜树碱(23.53%)。并发现化合物K4和L8能上调p53蛋白表达，进而提高Bax、caspase 3/9蛋白的表达从而诱导肿瘤细胞凋亡。