缺氧诱导miRNA对脑缺血后血管新生中缺氧/HIF-VEGF-Notch通路的调控

尽快恢复缺血区的血供是治疗缺血性脑损伤的关键，现有工作及我们的前期研究提示,缺氧/ HIF-VEGF-Notch通路在调控脑缺血后血管新生中发挥重要作用,但其具体调控机制尚有待阐明。近来研究发现miRNA对血管新生具有强大的基因调控作用,有研究表明miRNA 126、miRNA 210等缺氧诱导miRNA可靶向VEGF，调控血管新生,分析其极有可能通过影响缺氧/ HIF-VEGF-Notch信号通路参与脑缺血后血管新生的调控。本项目拟采用大鼠脑缺血模型和血管内皮细胞体外缺氧模型，利用重组慢病毒载体等技术上调或下调特异缺氧诱导miRNA，探讨缺氧诱导miRNA如何影响缺氧/ HIF-VEGF-Notch通路来调控血管新生过程，以进一步揭示脑缺血后血管新生的信号调控机制,并为治疗性血管新生选择新的治疗靶点提供理论依据。

缺血区血供的尽快恢复是治疗脑缺血性疾病的关键，血管新生涉及到多种调控因子参与其中，许多关键环节尚未阐明。本研究系统探讨了脑缺血后缺氧诱导miRNA210对缺氧/HIF-VEGF-Notch通路的影响和微血管形成的作用。结果表明①脑缺血可激活HIF-1α分子，显著上调VEGF/VEGFR2等信号分子的表达，诱导Notch1分子的活化。②脑缺血缺氧可诱导miR-210表达显著增加，其靶基因ephrinA3表达明显下调。③过表达miR-210能明显上调血管内皮细胞中VEGF/VEGFR2基因表达，显著上调活性Notch1蛋白的表达，明显增强了内皮细胞形成血管的能力。研究结果提示，miR-210可靶向调控脑缺血后VEGF基因的表达，进而诱导下游Notch信号通路的活化，共同调控新生血管的形成与成熟；miR-210-VEGF-Notch通路可能是脑缺血后调控血管新生的主要信号通路之一。研究成果进一步揭示脑缺血后血管新生的信号调控机制，对于缺血性脑损伤疾病的治疗和研究具有重要意义。