核受体RXRa:RARa对肝胆汁淤积时MRP3基因代偿性高表达的转录调控分子机制研究

MRP3基因在正常肝细胞的基底侧膜上低表达或不表达，但在胆汁淤积时高表达，以补偿小管面膜上MRP2的下调，有助于细胞排出聚积的胆酸，减轻其毒性损伤，这是肝细胞的自身保护性反应。目前MRP3高表达的分子机制尚不清楚，我们前期的研究结果提示核受体RXRa:RARa二异聚体很可能参与其转录调控。本研究拟通过"封闭"RXRa:RARa的功能，在细胞水平观察对MRP3表达的影响；同时，进一步明确MRP3基因上游启动子DNA调控序列中RXRa:RARa特异的反应元件，和胆汁淤积状态下RXRa:RARa与之结合后的活性变化及对MRP3基因体外转录的影响，以探讨RXRa:RARa在MRP3基因mRNA转录中起重要负调控作用机制。本研究对阐明MRP3基因在胆汁淤积状态下代偿性高表达的分子转录机制，对揭示肝细胞的自我保护性反应以抵御胆酸毒性损伤的机制，以及寻找有效的临床对策提供依据，都具有重要的意义。