近红外光引发多功能二茂铁-稀土上转换纳米复合物

Light as stimulus to deliver drug is noninvasive and controllable both spatially and temporally, allowing for greater safety, specificity and therapeutic efficiency. The main roadblock is the widespread use of low penetrating or toxic UV and visible light to which most photosensitive compounds respond. Our strategy is to construct ferrocene-lanthnide modified-upconverting nanoparticles (UCNPs) composite through coordination between ferrocenyl ligand and Eu3+/Yb3+ ions. Excitation of the UCNPs with NIR light can trigger the release of the antitumoral ferrocenium compound, accompanying photoluminescence and photomagnetism signals. The research contents include: 1. Antitumoral ferrocenyl ligands will be modified in terms of donor atom and chain property etc; 2. Eu3+/Yb3+ coordination compounds of the above ligands will be synthesized. Their structure-property relationship will be studied systematically to obtain photoresponsive ones; 3. The ferrocene-lanthnide modified UCNPs composites will be constructed. When triggered by NIR light, the resulting in vitro and in vivo antitumoral activity will be studied, bioluminescence imaging and magnetic resonance imaging will be explored preliminarily. The targeted NIR light-triggered multifunctional system owns advantages such as high drug loading density, spatial and temporal controllability and high energy efficiency etc. This study will provide theoretical support for comprehensive exploration of lanthnide-modified upconversion materials and ferrocenyl compounds in the biomedical field.

光诱导定量释放药物，在生物医学中具有高安全性，专一性和治疗有效性优势，目前尚需解决激发波长短、穿透力差、细胞毒性等关键问题。本项目将具有抗肿瘤活性的二茂铁配体与上转换纳米材料表面的Eu3+/Yb3+配位组装，得到二茂铁-稀土上转换纳米复合物，旨在由近红外光上转换得到的紫外光引发配位键断裂，释放抗肿瘤活性的二茂铁鎓化合物，同时得到荧光增强和磁性增强信号。具体研究内容为：1）对具有抗肿瘤活性的二茂铁配体进行配位原子、骨架等方面调控；2）合成其Eu3+/Yb3+配合物，通过构效关系研究筛选出具有光活性的配合物；3）组装二茂铁-稀土上转换纳米复合物，研究近红外光诱导下的体外体内抗肿瘤活性，探索荧光和磁共振成像功能。本体系具有载药率高，定位定时释放，能量利用率高等特点，值得系统深入研究。本项目的顺利完成将为稀土上转换纳米材料和二茂铁衍生物在生物医学领域应用提供理论基础。

纳米诊疗系统在肿瘤微环境中的精准可控性是其走向临床应用所需解决的前沿问题。本项目系统开展了多功能二茂铁-稀土上转换纳米复合物的研究，成功构筑了集NIR光控抗肿瘤活性、上转换荧光和T1/T2磁共振三模态成像功能的一体的诊疗平台，具有多功能集聚、生物相容、有效NIR光控、低剂量、稳定等特点。主要研究内容和重要结果：1）对制备的27个系列50个二茂铁配体开展了谱学、结构表征和抗肿瘤活性研究；2）将上述二茂铁配体和稀土金属离子组装得到27个配合物，通过谱学和结构表征筛选出能级匹配的稀土金属和二茂铁配体；3）选取3类二茂铁配体与NaYF4:Yb,Tm，NaYF4:Yb,Tm@NaYF4:Eu和NaGdF4:Yb,Tm组装得到4类12个纳米复合物Fc-UCNP-Lipo，其近红外光响应性及体内外诊疗效果研究发现基于NaYF4:Yb,Tm的Fc-UCNP-Lipo-2具有NIR光控抗肿瘤性，AGS细胞异种移植模型中获得92.94％肿瘤生长抑制率；基于NaYF4:Yb,Tm@NaYF4:Eu的Fc-UCNP-Lipo-3具有NIR光控抗肿瘤性，AGS细胞异种移植模型中肿瘤生长抑制率达到94.27％，实现活体水平的上转换荧光生物成像；基于NaGdF4:Yb,Tm的Fc-UCNP-Lipo-4具有NIR光控抗肿瘤性，上转换荧光和磁共振T1/T2三模态成像功能。本项目达到并超过计划预期的成果，已发表12篇高质量的SCI论文，其中2篇影响因子大于10，1篇为Inorg. Chem.内封面文章，1篇为J. Mater. Chem. B封面文章；授权专利2件，申请专利2件；培养博硕研究生25人。本项目的顺利完成为稀土上转换纳米材料和二茂铁衍生物在生物医学领域应用提供理论基础，更为重要的是形成新的学术增长点 “绿色催化制备医用材料”，为本体系在生物医学领域中的应用提供重要支撑。