多功能稀土上转换纳米晶/铂(IV)纳米药物载体的研制及生物医学应用

Platinum drugs are the most widely used anticancer drugs in clinic now. Traditional platinum(II) (short for Pt(II)) such as cisplatin, are notorious for their highly toxicity and intrinsic as well as inherited drug resistance limited their use. Recent research revealed that Platinum(IV) (short for Pt(IV)), compared to their Pt(II) counterparts are more chemically inert hence will be more safe as chemical therapeutics. However, both Pt(II) and Pt(IV) prodrugs are small molecules based drugs and therefore they are believed to be taken up by cells via passive diffusion. Here, in this proposal, we aim to design two types of Pt(IV) prodrugs, ie, (1) chemical reductive Pt(IV) pro-drugs; (2) photo-reductive Pt(IV) prodrugs. And, we propose to load these two kinds of Pt(iv) drugs into rare-earth nanocrystal upconversion nanocarrier. On one hand, for the delivering chemical reductive Pt(IV) prodrug, the drug can be released by higher reducing agent in the tumor cells; On the other hand, for the delivering of the Photo active Pt(IV) drugs, near-red light will be used to irradiate the upconversion nanoparticle and the emission of UV light will ensure activation of the photo-acitve Pt(IV) prodrugs to release active anticancer species. What's more, bioimaging and monitoring the nanoparticles in vitro and in vivo can be realized by the up-conversion fluorescence of the nanoparticle.

金属铂类药物是目前临床应用最广泛的抗癌药物。传统的二价铂类药物[简称， 铂(II)]如顺铂、卡铂等由于毒副作用大、产生耐药性等限制了其应用。研究表明四价铂前药[简称，铂(IV)]与传统的铂(II)相比，具有毒副作用小、生物安全性高等优点，而如何实现铂(IV)在肿瘤组织的靶向传递及定向释放，是研究的重点和难点。因此，该项目拟设计制备两种多功能稀土上转换纳米晶/铂(IV)纳米药物体系，即"化学还原型"， "光还原型"。一方面，以稀土上转换纳米晶作为铂(IV)纳米药物的传递载体，利用肿瘤局部的还原环境，迅速还原为高活性的铂(II)，实现肿瘤靶向输送与治疗；另一方面，利用稀土上转换纳米晶能将近红外光转换成紫外光的特性，经外部近红外光辐照，而在肿瘤局部形成紫外光辐照，从而实现铂(IV)纳米药物的高效还原。同时，利用稀土上转换纳米晶特殊的发光性质及掺杂的钆离子，实现不同模式的体外/体内的生物医学成像。

金属铂类药物是目前临床应用最广泛的抗癌药物。传统的二价铂类药物[简称， 铂(II)]如顺铂、卡铂等由于毒副作用大、产生耐药性等限制了其应用。研究表明四价铂前药[简称，铂(IV)]与传统的铂(II)相比，具有毒副作用小、生物安全性高等优点，而如何实现铂(IV)在肿瘤组织的靶向传递及定向释放，是研究的重点和难点。该项目以稀土上转换纳米晶作为铂(IV)纳米药物的传递载体，利用肿瘤局部的还原环境，迅速还原为高活性的铂(II)，实现肿瘤靶向输送与治疗。 . 本项目围绕稀土纳米发光材料的控制合成及修饰、四价铂前药的传递及抗肿瘤活性等有选择性的展开了系列的工作，并且在此基础上拓展了其他不同类型无机功能纳米材料在铂药传递、联合化疗、光热治疗、光动力治疗等肿瘤多模式治疗研究。项目执行4年期间，累计在Nano Letter、Biomaterials、Materials Today、Advanced Science、Nanoscale等高档次杂志发表SCI论文12篇，其中以第一作者及通讯作者发表9篇。具体的研究进展包括： ①超小粒径上转换纳米晶BaGdF5用于药物载体及多模态成像研究；②稀土上转换纳米粒子用于基因传递和多模态成像研究；③明胶包覆磁性氧化铁用于四价铂前药传递、酶控释放及磁共振成像研究；④磁性氧化铁纳米材料介导芬顿反应，增强顺铂抗肿瘤效果；⑤一种联合光热/光动力/化疗的纳米复合诊疗体系的构筑及应用；⑥一种基于CuFeS2的多功能纳米诊疗体系的构筑；⑦稀土上转换纳米材料共传递四价铂前药及siRNA治疗喉癌研究；⑧温敏高分子/金纳米壳复合材料用于650 nm激光控制的药物释放/光热/光动力多功能抗癌体系的研究；⑨撰写相关综述论文。. 依托该项目，获得吉林省自然科学学术成果奖2项(排名分别为第1位和第5位)，吉林省科学技术一等奖1项(排名第5位)；参加国际/国内会议累计7人次；培养博士研究生5名。