基于遗传药理学与定量药理学模型的他克莫司在肾病综合征儿童中的个体化给药研究

Nephrotic syndrome is a common kidney disease in children and a serious threat to child’s health. The inappropriate treatment may lead to renal failure or even the death. The rational use of tacrolimus needs a personalized therapy. Pharmacogenetic-based tacrolimus personalized therapy has been applied in adult transplant patients in clinical practice, but limited data are available in children. The present study aims to evaluate the population pharmacokinetics and pharmacogenetics of tacrolimus in children with nephrotic syndrome and to develop personalized dosing using clinical trials simulation and Bayesian dosage adaptation. We sought to use the present study as a scientific evidence to show the feasibility of model-based personalized therapy in children.

小儿肾病综合征是儿童常见的肾脏疾病，严重影响患儿的身体健康。如果治疗不当，还会发展到肾功能衰竭、甚至威胁生命。个体化给药是他克莫司临床合理用药问题的关键。 基于遗传药理学的他克莫司个体化给药体系在成人移植患者中已经进入到临床应用阶段。但在儿童肾病综合征患儿中尚缺乏系统化研究数据。本项目以建立他克莫司在肾病综合征儿童中的个体化治疗体系为切入点，建立他克莫司在肾病综合征儿童患者中的定量药理－遗传药理学模型，并利用临床试验仿真技术和贝叶斯反馈技术建立基于模型的个体化治疗方案。上述研究旨在全面建立他克莫司在肾病综合征患儿中的个体化治疗体系，明确基于模型的个体化给药方案的临床可行性。

第一部分 他克莫司在儿童肾病综合征患者中的群体药代动力学研究.背景：肾病综合征是儿童最常见的肾小球疾病之一。目前，他克莫司广泛应用于儿童肾病综合征患者。然而，他克莫司在儿童肾病综合征患者中的药代动力学数据有限。研究内容：本研究旨在探究影响他克莫司在儿童肾病综合征患者体内药代动力学个体差异的关键因素，建立他克莫司在儿童肾病综合征患者中的群体药代动力学模型，并基于模型优化个体化给药方案。结果及关键数据：共28名儿童肾病综合征患者的数据被用于群体药代动力学分析。单室模型和一级消除最符合儿童肾病综合征患者的他克莫司数据。协变量分析表明，体重、CYP3A5基因型对他克莫司药代动力学有显著影响。蒙特卡罗模拟显示，CYP3A5*3/*3组儿童肾病综合征患者每日两次给予0.10 mg/kg剂量，CYP3A5*1等位基因携带者每天两次给予0.25 mg/kg剂量，可达到5-10 ng/mL的目标谷浓度。科学意义：在儿童肾病综合征患者中建立了他克莫司的群体药代动力学模型，阐明了影响他克莫司药代动力学过程个体差异的主要因素，并建立了基于CYP3A5基因型的给药方案。.第二部分 他克莫司在儿童紫癜性肾炎中应用的有效性和安全性研究.背景：根据临床经验和作用机制，他克莫司可能是一种可以用于治疗儿童紫癜性肾炎的药物，然而，他克莫司用于儿童紫癜性肾炎治疗的临床证据有限。研究内容：评估他克莫司在儿童紫癜性肾炎中应用的有效性和安全性，并探讨CYP3A5基因型的潜在影响。结果及关键数据：共20例患者完成了试验，平均年龄（标准差）为7.5（2.1）岁。治疗6个月时，12名患者完全缓解，8名患者达到部分缓解。没有患者因不良事件而停止他克莫司治疗，也没有出现严重的药品不良事件。CYP3A5*3/*3基因型患者剂量标准化谷浓度（170.7±100.9（ng/mL）/（mg/kg））显著高于CYP3A5*1/*3基因型患者（79.8±47.4（ng/mL）/（mg/kg））。科学意义：研究表明他克莫司能够有效治疗儿童紫癜性肾炎，且耐受良好。CYP3A5基因多态性对他克莫司在儿童紫癜性肾炎中的浓度存在显著影响。