蛋白激酶IKK抑制肿瘤坏死因子（TNFα）诱导细胞凋亡的新机理研究

IκB激酶复合体(IKK)-NF-κB信号通路在炎症反应、免疫应答、病毒感染、细胞存活及肿瘤发生发展中发挥着重要的调控作用。IKK-NF-κB通路的失调与许多人类疾病密切相关。利用肿瘤坏死因子（TNFα）诱导的细胞凋亡作为模型，我们发现IKK对Bad（促凋亡Bcl-2家族蛋白）的磷酸化是抑制TNFα诱导的细胞凋亡所必需的，这个发现挑战了"IKK通过激活NF-κB抑制细胞凋亡"的经典模式。在本项目中，我们将研究IKK通过抑制Bad，从而促进细胞存活的分子机理及其病理生理意义。本研究可能将为开发更高选择性、更有效的炎症和自身免疫疾病新疗法提供分子基础。

IκB激酶复合体(IKK)-NF-κB信号通路在炎症反应、免疫应答、病毒感染、细胞存活及肿瘤发生发展中发挥着重要的调控作用。IKK-NF-κB通路的失调与许多人类疾病密切相关。利用肿瘤坏死因子（TNFα）诱导的细胞凋亡作为模型，我们发现IKK对BAD（促凋亡Bcl-2家族蛋白）的磷酸化是抑制TNFα诱导的细胞凋亡所必需的，这个发现挑战了“IKK通过激活NF-κB抑制细胞凋亡”的经典模式。在本项目中，我们将研究IKK通过抑制BAD，从而促进细胞存活的分子机理及其病理生理意义。我们的研究证明IKK对BAD的磷酸化与IKK激活NF-κB信号通路之间是两种独立的抑制凋亡的活性。首先， IKK信号通路的数学模型完全可以描述IKK信号通路在体内的调控情况。其次，通过进一步的研究，我们发现IKK信号通路利用了工程学中的Ⅱ型连贯性前馈环（cFFL2）机制来调控TNFα诱导的细胞凋亡。第三，Ⅱ型连贯性前馈环（cFFL2）模型为基础，我们发现，IKK信号通路的2个轴，即NF-κB的激活和BAD的失活，都是IKK抑制TNFα诱导的细胞凋亡的必要但不充分条件。第四，不同外界刺激下，细胞内活化以及失活的BAD的数量不同，并且，由于BAD活化与失活数目的动态变化，影响了下游的信号通路，从而决定了细胞的命运（存活或者凋亡）。最后，Ⅱ型连贯性前馈环（cFFL2）调控机制确保了IKK信号通路的严谨性，可逆性和适应性，是细胞炎症信号转导的一个关键调控机制。我们还发现，外界给予细胞的TNFα的刺激信号中蕴涵了细胞命运决定的信息，而细胞则使用IKK信号通路的Ⅱ型连贯性前馈环（cFFL2）调控机制解码该刺激信号，并且指导细胞进行命运决定，从而维持体内环境的稳态。本研究将为开发更高选择性、更有效的炎症和自身免疫疾病新疗法提供了分子基础。