放疗诱导POSTN表达上调募集TAMs介导GSLC放疗抵抗的机制研究

Glioblastoma stem-like cells (GSLCs) are the most vicious cells in glioblastoma multiformes (GBM). They involve in many malignant biological behaviors, including resistance to radiochemotherapy. The specific microenvironment surrounding GSLCs are called stem cell niches. There are few studies at present on the niches in terms of radioresistance of GSLCs, although numerous studies have demonstrated that the niches play a vital role in the proliferation, migration and angiogenesis of GSLCs. Our preliminary study indicated that tumor associated macrophages (TAMs), the primary cells in the microenvironment of GBM cells, were recruited to the GSLCs after irradiation, which probably correlated with the radioresistance of GSLCs. Additionally, we also found that POSTN, an extracellular matrix protein recruiting TAMs, was upregulated after irradiation in GSLCs. Consequently, we put forward new views that high expression of POSTN after irradiation could be the main reason for recruiting TAMs and the subsequent enhanced the radioresistance of GSLCs. In this research project, we would explore the role of TAMs in the radioresistance of GSLCs and pursue a novel strategy of radiosensitization of GSLCs through decreasing TAMs recruitment via inhibition of POSTN secretion.

胶质母细胞瘤（GBM）是成人神经系统中最常见的恶性肿瘤，尽管采用包括手术，放化疗在内的多种治疗方式，患者中位生存期仍然不超过15个月。胶质母细胞瘤干细胞（GSLC）是GBM中最为恶性的一种细胞，直接介导肿瘤的放化疗抵抗等多种恶性生物学行为。GSLC的微环境在GSLC的迁移，增殖，血管生成等方面研究较多，对其放疗抵抗特性的影响还研究较少。我们在前期研究中发现，肿瘤微环境中的主要细胞肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在放疗后多募集于GSLC的周围，并且与GSLC的放疗抵抗机制有关，而放疗后GSLC中募集TAMs的诱导因子POSTN分泌增加。因此，放疗后GSLC可能通过增加分泌POSTN募集TAMs，进而增加GSLC的放疗抵抗性。本项目拟深入探讨TAMs增加GSLC放疗抵抗性的现象和机制，以及通过体内体外实验抑制POSTN分泌进而减少TAMs的募集从而提高GSLC对放疗的敏感性。

胶质母细胞瘤（GBM）是成人神经系统中最常见的恶性肿瘤。胶质母细胞瘤干细胞（GSLC）是GBM中最为恶性的一种细胞，直接介导肿瘤的放化疗抵抗等多种恶性生物学行为。GSLC的微环境在GSLC的迁移，增殖，血管生成等方面研究较多，对其放疗抵抗特性的影响还研究较少。本项目主要研究GSLC微环境中最重要的细胞-肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）对GSLC放疗抵抗的影响。主要内容包括研究GSLC放疗抵抗是否与TAMs有关；放疗后GSLC是否可以募集更多的TAMs；放疗后GSLC分泌POSTN的表达情况；POSTN表达水平与放疗后TAMs募集情况关系；抑制POSTN分泌与放疗联合对GSLC的杀灭作用；放疗后TAMs的激活及分泌细胞因子情况，分析放疗后TAMs影响GSLC放疗抵抗性的具体机制。通过本项目，我们发现放疗后复发的GBM标本中TAMs浸润增加，且募集于GSLC周围；体内外实验均证实TAMs可明显增强GSLC的放疗抵抗性；体内外实验均证明放疗后TAMs明显募集于GSLC周围；放疗后GSLC分泌POSTN明显增加；我们发现放疗后GSLC对TAMs的募集与POSTN表达有关，POSTN高表达可以募集更多的TAMs；通过抑制POSTN表达与放疗联合可以明显增加GSLC的凋亡率，进而杀灭GSLC；我们还发现抑制POSTN表达与放疗联合可以明显增加荷瘤小鼠的生存时间；另外，我们通过抗体芯片研究发现放疗前后TAMs分泌蛋白表达谱明显不一样，具体机制有待进一步研究。本项目提出通过抑制 POSTN 分泌进而提高 GSLC 放疗敏感性的观点，为临床上 GBM 治疗提供新的方向和思路。通过系统研究放疗对GSLC微环境尤其是TAMs的影响，希望尽可能从模拟体内环境出发，综合系统地研究放疗后肿瘤周围微环境的变化，从而通过阻断放疗后TAMs的变化，有效增强GSLC对放疗的敏感性，进而提高放疗对GBM的治疗效果。