二恶英类污染物神经毒理作用新机制的研究

持久性有机污染物，尤其是二恶英类污染物可以对脑的高级功能造成长期的影响，表现为神经系统发育障碍及认知能力下降。但由于脑中涉及认知等高级神经功能的传导系统较为复杂，使得目前对于二恶英类污染物的相关神经毒理机制研究尚不全面。特别是乙酰胆碱酯酶（AChE）及胆碱能神经传导系统，其在记忆、认知及神经系统发育方面具有非常重要的功能。但目前针对这一系统的二恶英类毒理学研究几乎是空白。这一研究现状限制了对于二恶英类污染物的相关神经毒理机制的全面理解。因此，本项目拟针对二恶英类污染物对中枢神经系统AChE功能的影响，相关的分子致毒机制及二恶英类污染物导致认知神经功能障碍与AChE功能变化的相关性等方面展开较系统的研究，从而为全面阐述二恶英类持久性有机污染物对高级神经功能的毒理效应机制提供新的科学依据，也为未来进一步的深入研究以制定合理全面的相关环境政策提供系统的理论支持。

二恶英类污染物的毒理效应和机制研究是持久性有机污染环境毒理学领域的研究热点。近年来，越来越多的流行病学和体外毒理学数据提示二恶英类污染物的暴露可能与神经退行性疾病相关，但是对其中涉及的毒理机制的研究还不完善，尤其对于与高级神经功能密切相关的胆碱能神经传导系统的毒理机制研究十分缺乏。乙酰胆碱酯酶（AChE）是一个传统的神经毒理的生物标志物，也是胆碱能神经传导过程中的关键蛋白之一，因此AChE是否是二恶英类化合物的靶点成为一个亟待解答的问题。本项目以二恶英类化合物为主要研究对象，主要在人源神经细胞系统中开展二恶英对AChE的干扰作用及分子机制的研究，并结合二恶英导致人群认知功能障碍及AChE功能障碍的数据分析二者之间的联系。研究发现二恶英类化合物可以抑制人源性神经细胞中AChE的酶活性；0.1 nmol/L浓度的二恶英（TCDD）处理细胞24小时就可以产生这一抑制作用。进而，应用一系列分子生物学及毒理学研究手段阐明了二恶英通过芳香烃受体（AhR）及其下游信号通路，对神经源性AChE的转录表达产生抑制作用，从而导致AChE酶活性的降低的分子机理；明确了AChE是二恶英类污染物的新的下游靶基因，并指出二恶英对于AChE生物标志物的干扰作用来源于对其生物合成过程的影响，而不是传统认为的对酶的直接抑制作用。研究也发现，二恶英对于AChE的干扰作用具有种属差异性，提示在二恶英类化合物神经毒性机制的研究中应用人源研究系统的重要性和必要性。此外，根据现有数据中二恶英类人体暴露对AChE酶活性的影响程度与认知功能相关的AChE酶活性下降程度的比较，发现二恶英的作用与早期认知功能变化所导致的AChE的改变相当，提示二恶英对AChE的作用可能与轻度的认知功能障碍有关。项目整体进展顺利，实现了预期研究目标。截至2015年12月共发表相关SCI论文3篇，其中2篇发表在环境与健康领域权威学术期刊Environmental Health Perspectives上，影响因子为7.977；相关成果在环境科学及神经生物学国际学术会议上进行了4次分会口头报告，发表了2篇会议论文。有3名参与项目的博士研究生毕业，1名参与项目的博士后人员出站。项目负责人于2013年获第10届国际PTS会“青年科学家奖”，2014年获得中科院百人计划终期评估优秀，2015年获得“国家杰出青年科学基金”资助。