基于药桑活性多糖的环境响应性药物载体的构建及降血糖机制研究

The prevention and treatment of diabetes and its complications has become a global health problem. The first drugs currently used clinically for the treatment of diabetes are insulin and chemical drugs. Although the hypoglycemic effect is obvious, there are also major side effects, resulting in diabetic patients can not be effective treatment and causing a great deal of pain to the patient. Therefore, finding a painless and highly effective therapeutic drug and method has become the primary problem to be solved. The project intends to use Yaosang active polysaccharide as the matrix material and Pluronic-polyethylenimine-phenylboronic acid/2,3-dimethylmaleic anhydride chain with acid and glucose response as the structural unit, after the self-assembly of the polysaccharide into the oral nano-carrier, the insulin and 1-deoxynojirimycin hypoglycemic drug can be safely delivered to the target site to release, thereby enabling the polysaccharide carrier and the drug synergistically exert hypoglycemic effects. Finally, the hypoglycemic activity and the mechanism of action of the drug carrier were elucidated at the cellular, animal and molecular levels. This project aims at the existing deficiencies in the treatment of diabetes, and develops new oral preparations that are easy to use, painless, effective, and safe and reliable. It provides examples and demonstrations for natural active polysaccharide to play a greater role in disease treatment through structural modification and formulation modification.

糖尿病及其并发症的预防和治疗己然成为了一个全球性的重大公共健康难题。目前临床上用于治疗糖尿病的首选药是胰岛素和西（化学）药，虽然降糖作用明显但存在较大的副作用，致使患者往往得不到有效的治疗，给患者带来很大的痛苦。因此，找到一种无痛且高效的治疗药物和方法成为首要解决的问题。本项目拟以药桑叶活性多糖为基体材料，采用具有酸和葡萄糖双敏感的普朗尼克-聚乙烯亚胺-苯硼酸/2,3-二甲基马来酸酐链段作为结构单元，与多糖自组装成纳米载体后将胰岛素和1-脱氧野尻霉素降血糖药物以口服方式安全输送到靶点部位释放，从而使多糖载体和药物协同发挥降糖作用。最后在细胞、动物及分子水平上阐明该药物载体的降血糖活性及作用机制。本项目针对现有糖尿病治疗上存在的不足，研制和开发出使用方便、无痛、疗效确切，安全可靠的口服新制剂。通过研究，为天然活性多糖通过结构修饰和剂型改良从而得以在疾病治疗领域发挥更大作用提供案例和示范。

糖尿病是一种严重威胁人体健康的慢性代谢类疾病，防治糖尿病及其并发症是一项关乎人类健康的艰巨工程。目前临床上用于治疗糖尿病的首选药是胰岛素和西药，虽能达到短期降糖的目的，但存在药效低和副作用大的缺点。致使糖尿病患者得不到有效的治疗，患者人数持续增加。研究表明，新疆特色药用植物药桑具有降血糖和抑制血脂升高作用，在治疗糖尿病上具有多向调节作用。本项目首先利用各种色谱分离技术和波谱鉴定方法从药桑叶中得到了8个小分子单体化合物、5个多糖组分和1个酸性多糖均一组分，其中有7个化合物是首次从药桑中分离得到，其中发现一对骈四氢呋喃类木脂素非对映异构体：丁香脂素-4-O-β-D-吡喃葡萄糖苷和丁香脂素-4-O-β-D-吡喃葡萄糖苷。建立了药桑多糖的最佳提取纯化工艺，获得大量高纯度多糖样品为多糖纳米载体的构建提供基础材料。以药桑叶多糖等活性成分为基体材料，合成了一系列用于装载和输送胰岛素、1-脱氧野尻霉素和黄芩素等降血糖药物的载体，获得4种形貌良好、尺寸合适、性质稳定和载药率高的纳米药物载体。利用体外活性筛选模型、分子对接技术及动物体内降糖模型对药桑活性成分和药物载体进行降糖活性研究，明确了不同成分（组分）和药物载体的降糖活性，并探讨了活性成分之间的协同降糖关系，实验结果显示槲皮素-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷和腺苷（1:1）配伍后对α-葡萄糖苷酶抑制效果比单一使用时抑制效果增加了近20%，表明这两者间存在较好的协同作用。采用分子对接计算机模拟方法，根据对接结合能大小及与降血糖活性靶点氨基酸结合的氢键数目及强度为评价标准加快了α-葡萄糖苷酶抑制剂活性单体的研究进程；体内降糖实验表明：与单一药物相比，装载胰岛素和1-脱氧野尻霉素的多糖纳米载体具有较好的降血糖活性。项目的研究丰富了药桑化学成分和生物活性信息，为药桑资源的高效利用和降糖纳米药物载体开发提供实验支持。