红树林桐花树内生菌特殊结构生物碱的化学多样性和药学功能研究

本课题基于前期对海洋红树植物桐花树及其内生菌次生代谢产物的化学和药理学研究基础，应用HPLC-MS、HPLC-NMR、HPLC-CD联用技术，对该植物内生菌次生代谢产物里低、微量吲哚三萜类生物碱及其亚型结构进行系统研究，对该类生物碱的代谢规律和药学功能进行探讨。根据吲哚三萜类生物碱生源合成途径推测并寻找新的亚型结构，丰富结构多样性；采用色谱-波谱联用技术分析微量、不稳定成分，初步建立微生物次生代谢产物快速分离鉴定方法；以钾离子通道活性为导向，对活性化合物的作用机制和构效关系进行探讨。通过对以红树植物为宿主生物的内生菌及其次生代谢产物的研究，探讨宿主生物与内生菌代谢产物的化学相关性，旨在为天然药物先导化合物的发现开辟一个新的生物资源群。

红树林是自然分布于热带、亚热带海岸潮带间的木本植物群落，高温、高盐及干湿交替的环境特点孕育了特殊的生态系统。对红树环境相关微生物资源及其产生的次生代谢产物的化学和药理学研究，是国际上发现新颖结构天然产物的热点之一。本课题围绕红树内/附生菌的代谢产物的活性和化学多样性展开研究。通过对多种红树植物内/附生微生物次生代谢产物进行系统分离鉴定，构建了600株红树植物内生菌次生代谢产物集、指纹图谱集；重点关注主代谢产物纯品样品库和HPLC图谱集中生物碱类化合物，为进一步靶向分离生物碱类化合物提供依据；对已获得的微生物次生代谢产物进行了抗肿瘤活性筛选，优选出多株有待深入研究的活性菌株，为开展红树及其内生菌资源的药用开发和利用初步奠定基础；针对三株优选出的红树源链霉菌（Streptomyces albogriseolus MGR072、Streptomyces xiamenisis 318、 Streptomyces sp. HK10552）展开深入研究。从MGR072菌株中鉴定出结构新颖的苯并[f][1,7]萘啶型生物碱类化合物，确定了立体构型。首次对该天然产物进行了全合成，为药理活性研究提供了样品量的保证；从318菌株中分离得到了苯并吡喃类活性化合物，厦门霉素，首次确定了结构中四个手性中心的立体构型。对该化合物抗肺纤维化和抑制增生性瘢痕的药理活性进行了研究，通过细胞水平筛选及小鼠体内实验初步证实，发现了该化合物具有能够抑制瘢痕增生的新活性；从HK10552菌株中分离得到一系列结构新颖的对氨基苯乙酮酸类，对这些化合物进行了多靶点的活性筛选，暂未发现明显的药理作用。本课题从红树源链霉菌的代谢产物中纯化并发现了苯并吡喃型化合物的新药理活性、鉴定了新苯并[f][1,7]萘啶型化合物结构并完成了化学全合成，对丰富红树微生物代谢产物的化学多样性及探索其药学功能奠定了良好的基础。