肠道代谢产物在神经炎症性疾病中免疫致病机制的研究

The role of intestinal microbiota in the pathogenesis of has yet been elucidated, but the underlying mechanism is not clear. By using a classical model of neuronal Inflammation- experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), we plan to study how dysibiosis-the imbalance of intestinal mcrobiota cause neuronal inflammation by affecting the differentiation and function of the pathogenic Th17 cells through microbial metabolites. In addition, we will use clinical samples from multiple sclerosis patients to further explore whether there is a correlation between these metabolites and the pathogenesis of the diseases. The mechanisms of how microbial metabolites contribute to neuronal inflammation elucidated in this project will eventually results in new diagnostic markers and new intervention methods for neuronal inflammation.

肠道菌群在神经系统疾病发病中的作用已有大量报道，但是联系脑-肠轴的具体机制尚未完全阐明，缺乏有力证据。因此，我们以神经炎症性疾病为研究对象，利用该类疾病的经典模型-实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型，采用多种组学技术，探讨肠道菌群紊乱对该疾病的作用，并深入研究肠道菌群紊乱是如何通过中间介质-肠道代谢产物影响该疾病中致病细胞-Th17细胞的分化及功能，从而参与疾病发病的。并且，我们还将收集多发性硬化症病人的标本，对肠道菌群以及代谢产物在病人发病中的作用进行深入探索，在揭示肠道菌群及代谢产物作用机制的同时检测并验证其是否可以作为多发性硬化症病人的诊断标志物。综上，该项目研究成果将揭示脑肠轴中肠道菌群对中枢神经系统作用的免疫学机制，为深入理解脑肠轴中的互作关系提供理论基础；同时结合临床标本的研究为该疾病的临床诊断以及干预新方案的提出提供思路和依据。

肠道菌群参与多种神经炎症性疾病的发生发展已有大量的报道，但具体作用机制并不清楚。肠道微生物一方面能够直接调控肠道免疫细胞分泌炎症因子加剧神经炎症性疾病的发生，另一方面肠道微生物分解所产生的代谢产物可以促进免疫细胞激活和分化进而加剧炎症反应。Th17细胞受环境因素影响具有高度可塑性，不适当的调控将会导致自身免疫性疾病的发生，包括多发性硬化症（MS）。利用经典的实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型，我们探究肠道代谢物对Th17细胞分化及EAE发病的影响，寻找并验证神经炎症性疾病的诊断标志物，为疾病临床治疗提供新的思路和理论基础。通过肠道代谢物库的筛选，我们的研究证明了维生素B5能够显著性地抑制Th17细胞的分化和致病性，进而抑制EAE的发病。当维生素B5缺乏时加剧了小鼠EAE的发病，而补充维生素B5则显著减轻EAE临床打分。同时，通过过继转输体外维生素B5处理的Th17细胞，证明了维生素B5能够显著抑制Th17细胞的致病性。并且，我们利用ELISA检测了MS病人和健康人血清中的维生素B5含量，结果表明维生素B5在MS病人中显著降低，提示了维生素B5显著降低可能是MS重要的病理特征，为MS的治疗提供潜在的思路。此外，在帕金森病（PD）中，有一种假说认为α-突触核蛋白积累导致PD起源于肠道，且健康的阑尾中存在病理性的α-突触核蛋白。我们分析了100例PD患者和50例健康人的阑尾形态学，发现53%的PD患者具有阑尾炎样病灶。并且，7例被诊断为慢性阑尾炎的PD病人进行了阑尾切除手术，组织病理分析揭示了与慢性阑尾炎、α-突触核蛋白聚集相关的阑尾结构的改变。表明了慢性阑尾炎样病灶与PD相关联，且在PD中存在病理性阑尾中α-突触核蛋白积累的现象（Movement Disorders, 2021）。以上实验结果表明肠道菌群能够直接或间接的调控神经炎症性疾病的发生发展。