DHX15抗肠道病毒感染的功能和机制研究

Enteric viruses are important etiological causes of severe gastroenteritis and dehydrating diarrhea worldwide. Norovirus and rotavirus, the two general enteric viruses, account for an annual death of more than 600,000 people, most of them being children under the age of five. Therefore, elucidating the interaction between enteric viruses and our immune systems will provide key insights into the immune mechanisms involved in host defense and immune-mediated diseases. Our previous results showed that NLRP6 played critical anti-viral role in the intestine by interacting with RNA helicase DHX15 (science, 2015). To validate the in vivo function of DHX15, we generated Dhx15 conditional KO mice. We found that mice with specific DHX15 deficiency in intestinal epithelial cells are more susceptible to enteric viral infection, and also showed more severe DSS-induced colitis phenotype. However, the roles and mechanisms of DHX15 in anti-enteric viral response and DSS-induced colitis are still not clear. In this project, we are going to investigate the role of DHX15 in anti-enteric virus response and the underlying mechanisms. We will further elucidate whether the colitis phenotype in Dhx15 f/f vil-cre mice is due to the lack of virus sensing pathway.

肠道病毒感染能够在全世界范围内引起严重的胃肠炎和腹泻。据统计每年有超过600,000人因诺如病毒（norovirus）和轮状病毒（rotavirus）这两种常见肠道病毒感染而死亡，其中五岁以下儿童占绝大多数。鉴于此，阐明机体免疫系统和肠道病毒的相互作用对于预防和治疗肠道病毒感染有着非常重要的意义。我们之前的研究发现NLRP6可以通过招募DHX15发挥抗肠道病毒感染作用（science,2015）。为了验证DHX15的in vivo功能，我们制作了Dhx15条件性敲除小鼠。我们发现肠道上皮细胞特异性敲除DHX15的小鼠对肠道病毒感染更加易感，而且DSS诱导的肠炎明显加重。但是，DHX15识别的病毒种类和发挥作用的具体机制，以及DHX15在肠炎中的作用仍不清楚。本项目中我们将重点研究DHX15如何识别并抵御肠道病毒感染的功能和机制，并且如何维持肠道稳态的。

肠道病毒感染能够在全世界范围内引起严重的胃肠炎和腹泻。据统计每年有超过600,000人因诺如病毒（norovirus）和轮状病毒（rotavirus）这两种常见肠道病毒感染而死亡。鉴于此，阐明机体免疫系统和肠道病毒的互作对于预防和治疗肠道病毒感染有着非常重要的意义。本项目中我们将重点研究肠道病毒感染，免疫识别和免疫逃逸机制。加深我们对于病毒尤其肠道病毒和宿主免疫系统相互作用的系统认识，为解决肠道感染和炎症性疾病干预提供新的思路。.1. 我们之前的研究发现NLRP6可以通过招募DHX15发挥抗肠道病毒感染的作用。在本项目研究中，我们发现肠道上皮细胞特异性敲除DHX15抗肠道细菌感染、肠道病毒EMCV感染的能力减弱；肠道上皮细胞特异性敲除DHX15会以Wnt通路依赖的方式导致潘氏细胞中α防御素的表达异常，肠道菌群也发生改变；肠道上皮细胞特异性敲除DHX15小鼠肠道病毒（MNV）增多，有炎症细胞浸润；肠道上皮细胞特异性敲除DHX15小鼠在DSS诱导的肠炎中病情较重（PNAS,2021），对于宿主免疫系统对病毒的防御机制有了新的认识。.2. 发现肠道病毒靶向RNA识别及修饰的免疫逃逸机制。我们发现肠道病毒靶向RNA helicase DHX15以及RNA m6A修饰的免疫逃逸机制（PNAS,2021；Elife,2022）；我们同时报道了新冠病毒的潜在肠道感染及与炎症风暴的联系（Protein & Cell,2020; Medicine in Microecology,2021；Nature Reviews in Gastro & Hepato）,为肠道感染及炎症提供了新靶点。