PRMT5在儿童急性淋巴细胞白血病发生中的作用

儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童最常见的恶性肿瘤。其发病机制尚未阐明。已知蛋白质精氨酸甲基转移酶5（PRMT5)，通过催化组蛋白H4R3甲基化，抑制抑癌基因的转录，调控肿瘤细胞增殖和分化。我们前期研究发现，与对照相比，PRMT5在儿童ALL患者骨髓淋巴细胞中不仅高表达，而且主要定位于细胞核中，表明PRMT5可能与儿童ALL淋巴细胞增殖和分化相关。本项目拟进一步检测儿童ALL患者初诊和治疗缓解骨髓细胞中PRMT5表达量和H4R3甲基化水平的变化；通过改变白血病细胞中PRMT5表达水平（超表达和siRNA沉默），明确PRMT5对淋巴细胞增殖和分化的影响；通过ChIP-seq和microarray高通量的方法，确定受PRMT5和H4R3sme2调控并参与儿童ALL发生的靶基因。本项目研究结果，有助于阐明PRMT5在儿童ALL发生中的作用和揭示其发生的分子机制。

儿童急性淋巴细胞白血病是儿童最常见的恶性肿瘤，但其发病机制尚未阐明。PRMT5在细胞核内通过组蛋白精氨酸甲基化修饰调控染色质结构，影响基因表达，控制细胞分化和个体发育过程。在青年基金资助下我们证实PRMT5和组蛋白H4R3sme2修饰水平与淋巴细胞分化和儿童白血病发生存在高度相关性；ChIP-seq和基因芯片等分析发现了PRMT5和H4R3sme2调控的靶基因。本项目还初步探索了PRMT5调控淋巴细胞增殖分化和白血病发生的分子机制。分别通过在细胞水平高表达或敲降PRMT5的表达，以及通过慢病毒感染和小鼠移植模型在小鼠淋巴细胞中表达PRMT5，检测PRMT5的表达对淋巴细胞分化发育、细胞增殖、细胞凋亡、肿瘤发生等的影响。结果发现PRMT5表达增多可能会促进小鼠B淋巴细胞前体细胞比例的增高，进而提示PRMT5在白血病发生中的作用。此外，本项目还发现在儿童急性淋巴细胞白血病发生发展过程中PRMT家族的另一个成员PRMT1与其底物SRSF1协同作用，参与肿瘤的发生与维持，可能是抗白血病治疗的潜在靶基因。