新型水溶性梳状聚合物抗肿瘤药物载体的制备与生物学性能研究

Dendritic polymers possess greater advantages over the traditional linear polymers in the field of anticancer drug carriers due to their precisely controlled composition and branching structure. However, because of the complicated synthesis and purification process, their potential application was greatly restricted. In contrast, the comb-like polymers which have comparable biological properties to the dendritic polymers can be more easily fabricated and purified. Besides, their tunable structure and chemical composition offer them broader application prospects. Herein, the aims of this proposal are to construct novel comb-like polymeric anticancer drug delivery systems based on the FDA-approved poly(ethylene glycol) (PEO) and poly((N-2-Hydroxypropyl) methacrylamide) (PHPMA). The efficient synthesis of the polymers will be explored to achieve the precise control of their chemical composition and topological structure. The physic-chemical properties (hydrodynamic size, shape, etc.) and the related biological properties (blood circulatory half-life, biodistribution, etc.) will be characterized by various advanced techniques to analyze the internal relationship between the chemical composition or topological structure and their physic-chemical or biological properties. The polymer composition and structure will be optimized on the basis of these links so that more optimal polymeric drug delivery systems with longer circulatory half-life, better tumor targeting ability and better tumor penetrating properties could be obtained for further preclinical studies.

与传统的线性聚合物相比，树枝状聚合物由于其精确的化学组成和支化结构，在抗肿瘤药物载体应用方面具有极大的优势，但是其复杂的合成与纯化过程极大地限制其应用。与之相比，梳状聚合物具有相似的生物学性能，其合成和纯化过程更为简单，结构与组成调控更加容易，因而拥有广阔的应用前景。本项目旨在基于FDA批准应用于临床研究的聚环氧乙烷（PEO）和聚（（N-2-羟丙基）甲基丙烯酰胺）（PHPMA）等水溶性聚合物构建新型梳状聚合物纳米载药体系，探索上述梳状聚合物的高效合成方法，实现聚合物化学组成与拓扑结构的精确调控。通过先进表征手段研究聚合物的理化性质与生物学性能，分析其与聚合物组成和拓扑结构的内在联系。在此基础上对聚合物组成和结构进行优化，以期获得具有优异的长循环性能、肿瘤靶向能力和肿瘤组织穿透能力的新型抗肿瘤纳米药物载体用于进一步的临床前研究。

聚合物-药物偶联物纳米药物的纳米特性如电荷、尺寸、化学组成以及拓扑结构等对其生物学性能的影响尚无明确共识，本项目利用可控聚合方法成功制备了一系列具有不同拓扑结构的聚合物-药物偶联物体系，通过细胞和动物水平的表征系统地研究了偶联物体系组成、电荷、拓扑结构与其生物学性能之间的关系。对于电荷而言，少量负电荷的引入对于延长水溶性偶联物体系的血液循环时间提高其肿瘤富集具有重要意义，但是过多的负电荷会造成偶联物出现明显的肝脏富集从而影响其最终的生物学性能。聚合物的化学组成以及拓扑结构对其生物学性能的影响相比于电荷等因素要复杂得多。通过我们的研究发现，水溶性聚合物的组成和拓扑结构对其生物学性能的影响主要是通过影响偶联物在水溶液中的流体力学性质来实现的。对于线性偶联物、星状偶联物还是梳状偶联物体系而言，聚合物拓扑结构的改变首先导致偶联物体系所形成的胶束尺寸变化，进一步通过多胶束的聚集与解聚之间的平衡作用影响偶联物体系在体内肝脏、肾脏、脾脏等脏器之间的分布情况。在研究了一系列不同拓扑结构的偶联物后，我们成功获得具有优异的肿瘤特异性富集能力、肿瘤富集和肾脏清除能力兼备等新型偶联物体系。最重要的是，通过对梳状偶联物体系的构效关系研究，我们阐明了主链长度和侧链长度对梳状偶联物生物学性能的影响规律。在本项目以及基金委其它项目的共同支持下，申请人团队共发表SCI论文9篇，申请发明专利2篇。同时培养了硕士毕业生8人，博士毕业生3人。