新型水溶性杯芳烃的设计合成及在紫衫醇类抗肿瘤药物载体中的应用

Paclitaxel is the best one of anti-cancer drugs,which has clear treatment function for breast and ovarian cancer, besides its poorly water- solubilities. Calixarenes, as the third generation of supramolecular complexes containe variable cavity structure which have hydrophilic inside and lyophobic outside. So our project will design a series of water-soluble hydroxy calixarene derivatives which have perfect inclusion ability, perform the host-guest interactions between water-soluable calixarenes and paclitxel, inspect the main driver in the forming of inclusion compounds and explore the inclusion rules. The purposes of this project are to carry out the thermal stability and photolysis experiments of the inclusion drugs, perform the toxicity study of cells in mice and the acute toxicity reaction experiment.The research will settle a basis for the improvement of stability,soluability and bioavailability of the paclitxel, extend the molecular recognition range of water-soluble calixarenes towards guest molecules and develope new methods and techniques for determination of drugs based on supramolecular inclusion complexation. On the other hand, the work provides useful supports in theory for water-soluble calixarenes as novel drug carriers.

紫杉醇是目前最好的抗肿瘤药物之一，对乳腺癌、卵巢癌有明确治疗作用，但水溶性极差。而作为第三代超分子化合物的杯芳烃具有外疏水内亲水的可变空腔结构特性。因此，本项目拟设计合成系列具有良好水溶性的多羟基杯芳烃衍生物，并利用其作为第三代超分子主体的良好包合能力，系统性研究与紫杉醇类抗肿瘤药物客体间的相互作用。考察形成主客体包合物的主要驱动力，探索其包合规律，开展包合前后药物的热稳定性实验、光解实验、体外细胞株的毒性作用和在小鼠体内急性毒性反应实验研究。为研究紫杉醇类抗肿瘤药物形成包合物之后其稳定性、溶解度、生物利用度的提高和药效的改善打下基础。为开辟杯芳烃应用的新途径、开发新的药物载体以及对药物分子设计提供必要的理论支持。

紫杉醇是目前最好的抗肿瘤药物之一，对乳腺癌、卵巢癌有明确治疗作用，但水溶性极差。而作为第三代超分子化合物的杯芳烃具有外疏水内亲水的可变空腔结构特性。目前，本项目设计合成了系列水溶性杯[n]芳烃衍生物，包括13个多羟基胺衍生物，3个磺酸衍生物和6个羧酸及其钠盐衍生物杯芳烃类似物的衍生物，其结构通过IR、 NMR、ESI-HR-MS等测试得到确证；开展了磺化杯[8]芳烃催化合成嘧啶酮衍生物的研究；成功培养了杯[4]芳烃多羟基胺衍生物的单晶，通过量子理论计算推测其结构中的羰基通过一定的作用可将分子或离子包裹在其空腔内；通过紫外光谱和荧光光谱等手段开展了水溶性较好的去叔丁基杯[8]羧酸衍生物对紫杉醇包合作用研究，结果表明杯[8]芳烃羧酸钠盐对紫杉醇有很好的荧光增敏作用，与紫杉醇可形成稳定超分子包合物，通过改变溶液温度，可控制紫杉醇的部分释放；开展了杯[6]和杯[8]羧酸（C6HCA 、 C8OCA）-紫杉醇纳米载药体系的构建，其稳定性良好，对紫杉醇载药量可达到 7.5% 和 8.3%；开展了杯芳烃多羟基胺衍生物的体外细胞株的毒性作用，体外细胞毒性实验表明3个杯[4]芳烃衍生物具有较好的抑制癌细胞活性作用。上述成果为研究紫杉醇类抗肿瘤药物形成包合物之溶解度的提高和药效的改善打下基础，为开辟杯芳烃应用的新途径、开发新的药物载体以及对药物分子设计提供必要的理论支持。