雷帕霉素防治腹膜透析大鼠腹膜纤维化及其机理研究

供肾短缺迫使越来越多的尿毒症患者依赖透析维持生命。腹膜透析由于价格相对低廉、可居家实施以及良好的残肾功能保护而日益受到欢迎和重视。但非生理性的腹透液长期刺激下导致的腹膜纤维化严重影响其长期效果。雷帕霉素（rapa），可抑制增殖，在肾、肝、心等多个脏器中已经显示了抗纤维化的作用。本课题，先利用原代培养的大鼠腹膜间皮细胞（RPMC）,在转录和蛋白水平研究高糖对于其转分化（EMT）细胞表型及纤维基质形成的影响，观察rapa对此过程的抑制作用；然后，建立腹膜透析大鼠模型，在体水平研究rapa对于高糖腹透液造成的腹膜纤维化的抑制作用。利用特异性化学抑制剂和/或RNA干扰技术，研究此工程涉及到的信号转导通路。本研究能明确rapa对腹膜透析模型大鼠腹膜纤维化的防治效果；解明其对腹膜透析模型大鼠腹膜纤维化的可能信号转导分子机制;建立最适基于rapa的腹膜透析模型大鼠腹膜纤维化防治方案。

本项目旨在研究雷帕霉素防治腹膜透析大鼠腹膜纤维化及其机理。腹膜透析是肾功能替代治疗的重要手段之一，但长期腹透患者的腹膜纤维化是影响远期效果的重要原因，因此本项目的科学意义明确。通过大鼠腹膜透析模型的建立,采取大鼠腹膜间皮细胞原代及传代培养的手段，进行葡萄糖处理及雷帕霉素干预等实验，取得了重要实验结果。验证了雷帕霉素对高糖引起的腹膜纤维化有明显的防治作用，解明了rhoGTPases与mTOR通路的联系,并验证了雷帕霉素能抑制rhoGTPases的活化,从而改善高糖刺激的EMT。