蛋白聚集体通路在Hsp22抑制SCA3/MJD转基因果蝇神经变性中的作用研究

SCA3/MJD是一种具有较高致残、致死率的神经变性疾病，尽管已知致病基因编码的ataxin-3蛋白因多聚谷氨酰胺（polyQ）扩展突变导致错误折叠而获得细胞毒性是其发病的始动因素，但其确切的发病机制尚不清楚，目前也无有效的治疗方法。近来的研究表明，小分子热休克蛋白Hsp22可以促进polyQ蛋白在细胞内的降解，我们也进一步在动物模型水平上证实，Hsp22可以显著抑制SCA3/MJD转基因果蝇的神经变性，但Hsp22抑制神经变性的作用机制仍不清楚。本课题拟从细胞和模式生物果蝇水平上，应用RNA干扰，双色免疫荧光，免疫印迹等技术研究蛋白聚集体通路在Hsp22抑制polyQ扩展突变型ataxin-3神经毒性中的作用，以及ataxin-3自身作为蛋白聚集体通路调控蛋白在其中的调控作用，深入探讨Hsp22抑制神经变性的作用机制，为SCA3/MJD等polyQ疾病提供新的治疗靶点

遗传性脊髓小脑型共济失调3型即SCA3/MJD是一种常见的神经系统退行性疾病，严重威胁着人类健康，目前其确切的发病机制还不清楚，也无特殊的治疗措施。热休克蛋白22(small Heat Shock protein 22, Hsp22）系一种小分子热休克蛋白，是分子伴侣家族的重要成员，在蛋白组装、转运等方面具有重要作用。在前期研究中，我们发现Hsp22显著抑制SCA3/MJD转基因果蝇的神经变性，但其对SCA3/MJD转基因果蝇这种神经保护的作用机制却尚不清楚。为探讨Hsp22显著抑制SCA3/MJD转基因果蝇的神经变性是否与其促进蛋白聚集体-自噬通路对突变的SCA3/MJD致病蛋白ataxin-3的降解有关，我们在Hsp22过表达的SCA3/MJD转基因果蝇中，用RNA干扰的方式先后敲低自噬相关基因atg7和蛋白聚集体-自噬通路重要的调控蛋白HDAC6，以及用微管解聚剂Nocodazole抑制微管运输功能，发现Hsp22对SCA3/MJD转基因果蝇的神经保护作用显著被抑制，提示蛋白聚集体-自噬通路在Hsp22显著抑制SCA3/MJD转基因果蝇神经变性的机制中具有重要作用。另外，线粒体自噬机制类似于蛋白聚集体通路，受损的线粒体在被自噬清除前都需要形成类似蛋白聚集体的结构，然后才被自噬清除，因此，线粒体自噬可能为蛋白聚集体通路中的一种特殊类型。在本研究中，我们发现SCA3/MJD致病蛋白ataxin-3可从细胞质转移至线粒体，并随线粒体被自噬清除，提示Hsp22对SCA3/MJD的神经保护作用可能与其促进线粒体介导的自噬对突变的ataxin-3的降解有关。本研究在国际上首次证实蛋白聚集体-自噬通路在Hsp22过表达抑制SCA3/MJD转基因果蝇神经变性中的作用，具有很强的创新性，在探索此类疾病的发病机制以及治疗上具有十分重要的价值。