前过渡金属钒催化的自由基反应构建氧杂季碳

Oxygenated quaternary carbon centers exist widely in bioactive natural products and pharmaceuticals, construction of such sterically congested structures is often with synthetic challenges. Substitution strategy seems very attractive on account of employing tertiary halides and alcohols as starting materials which are easily prepared or even commercially available. However, classical substitution reactions, such as SN2, SN1, usually lead to unsatisfying results. Based on the oxophilicity and electrophilicity of vanadium, as well as the redox potential of VII/VIII, this project aims to develop a novel vanadium catalyzed radical substitution reaction of unactivated tertiary halides and alcohols, being an efficient approach to oxygenated quaternary carbon units. The strategy is also highly attractive as establishment of enantio-convergence could be possible by employing chiral vanadium catalyst, because the catalysts are directly involved in the radical bonding step which is also the stereo-determining step. From intramolecular to intermolecular, from racemic to diastereoselective to enantioselective, a systematic stepwise design was made to further increase the feasibility of this proposal. The project will enable the exploration of novel catalytic reactivities of vanadium, will afford an efficient novel approach toward oxygenated quaternary carbon centers, and very likely will be of great academic importance as well as industrial value for the synthesis of related natural and pharmaceutical molecules.

氧杂季碳广泛存在于活性天然产物和药物分子中，由于其具有空间相对拥挤的四级碳结构，它们的构建具有合成挑战性。通过非活化三级卤代烃和醇类化合物构建氧杂季碳，合成潜力巨大，但难以通过经典亲核取代反应（SN2，SN1）实现。本项目设计了前期过渡金属钒催化的自由基取代反应策略，利用钒的亲氧亲电性以及VII/VIII的氧化还原性，拟实现由非活化卤代烃和醇形成氧杂季碳的新颖合成方法。反应中催化剂直接参与了自由基成键和立体中心的形成，因而能够通过催化剂手性配体的设计调控，实现由消旋卤代烃到手性氧杂季碳的手性汇聚反应。本项目设计了具体的实验策略，由分子内反应到分子间反应、由消旋反应到非对映选择性反应再到对映选择性反应，由易到难，逐步推进，具备可行性。该项目将开发目前研究相对较少的金属钒新颖的自由基催化反应活性，为氧杂季碳提供简洁高效的合成策略，在相关天然产物和药物分子的合成中具有潜在应用价值。

前过渡金属钒作为丰产廉价金属，具有多种氧化价态以及优异的亲氧性。利用其单电子氧化还原性质开发新颖的自由基反应构建碳杂原子建具有极大的潜力以及应用价值。目前，相对于研究极为广泛的后过渡金属催化反应性，关于前过渡金属尤其是钒的催化反应研究却极少，这为本课题的开展带来了巨大的机遇，但同时也存在极大的挑战。.受该项目资助，我们开展了前过渡金属钒催化的自由基反应研究以构筑碳杂原子键以至氧杂季碳等重要结构单元。三年多来，我们在催化剂的设计、合成和筛选，反应条件的尝试和重组，反应底物的结构改造等多个方面开展了系统研究。通过不懈努力，我们实现了一类金属钒催化的自由基反应并以此构建了重要的碳杂原子键-碳卤键。同时通过大量的手性配体的设计合成、筛选优化，获得了该类反应的初步的对映选择性。这些进展加深了我们对目前研究极少的前过渡金属催化特性的认识和理解，也为开拓其他前过渡金属催化反应性提供了支撑和基础。在理解认识金属钒的催化性质的基础上，我们系统研究了与钒具有相似性质的前过渡金属钛催化的自由基反应，成功实现了一类具有挑战性的不对称氢原子转移反应，构建了合成化学中重要的手性叔碳结构单元。并以此合成方法学为关键步骤，高效合成了抗癫痫手性药物噻加宾，为其类似物的合成及相关生理活性研究提供了科学支撑。在此基础上，最近我们还实现了一类钛催化的高对映选择性的自由基烷基化反应。.受该项目资助，申请人作为独立通讯作者在Angew. Chem.发表论文1篇，以第一发明人申请国家发明专利1件，目前正在实审阶段。同时，申请人作为通讯作者的2篇论文目前处于修改阶段。受该项目资助，培养博士生1名，硕士生3名（毕业1名）。