硒通过调节内质网应激发挥类胰岛素作用的研究

糖尿病是影响人类健康的重大疾病，硒具有类胰岛素作用因而成为潜在的抗糖尿病药物，但其作用机理尚不清楚。我们在前期研究中发现硒可能对内质网应激具有抑制作用，基于内质网应激与糖尿病关系研究的新进展，提出"硒可能通过对胰岛β细胞和胰岛素敏感细胞中内质网应激的调节作用而发挥类胰岛素作用"的假设。本项目拟采用现代生物化学、细胞分子生物学与病理学手段，分别通过动物实验和细胞实验探讨硒在体内外对胰岛β细胞、肝细胞、脂肪细胞和肌肉细胞中内质网应激的影响及其机理，并探讨上述影响如何介导硒对胰岛β细胞的保护作用以及对胰岛素抵抗的抑制作用。在此基础上，采用RNAi技术研究SelS、Sep15基因沉默对上述效应的影响及其机理，探讨硒具有类胰岛素作用的化学基础。本研究不仅有助于深刻认识硒的类胰岛素作用机理，而且有可能为防治糖尿病及相关药物的研发提供科学依据和新的作用靶点，因而具有十分重要的科学意义和潜在的应用前景。

糖尿病是影响人类健康的重大疾病，硒具有类胰岛素作用因而成为潜在的抗糖尿病药物，但其作用机制尚不清楚。近年来研究发现硒对内质网应激具有调节作用，本项目由此提出“硒可能通过对胰岛β细胞和胰岛素敏感细胞中内质网应激的调节作用而发挥类胰岛素作用”的假设，分别通过动物实验和细胞实验探讨硒在体内外对胰岛β细胞、肝细胞、脂肪细胞和肌肉细胞中内质网应激的影响，以及硒对胰岛β细胞功能和胰岛素信号通路的调节作用及机制，并采用RNAi技术使SelS基因沉默，研究了SelS在上述效应中的作用及其机制。本研究的主要创新性结果如下：（1）亚硒酸钠通过激活ROS-JNK信号通路加剧了2型糖尿病小鼠的胰岛素抵抗；（2）高硒摄入可通过抑制肝脏和骨骼肌中胰岛素信号通路从而诱导正常小鼠产生胰岛素抵抗；（3）HepG2细胞中SelS基因沉默可通过上调内质网应激水平而加剧葡萄糖胺诱导的胰岛素抵抗；（4）3T3-L1细胞中SelS基因沉默可通过激活内质网应激信号通路而加剧软脂酸钠诱导的胰岛素抵抗。上述新发现不仅深化了人们对硒与糖尿病关系的正确认识，而且为防治糖尿病及相关药物的研发提供科学依据和新的作用靶点，具有重要的科学意义和潜在的应用前景。由于本课题组在该领域的重要发现，本项目负责人受邀为Free Radical Biology and Medicine撰写了相关的综述，被该期刊选为“亮点论文”并进行专题述评。本项目负责人还在重要国际学术会议上作大会特邀报告3次及分会报告1次。