肾移植术后基于泼尼松/泼尼松龙调节细胞因子表达机制的药动学-药效学模型研究

Pharmacological mechanisms of glucocorticoid complex and multi-target, and its related research has increased year by year but is still not perfect. The glucocorticoids are important components of immunosuppressive treatment strategy in renal transplantation. Previous studies show that glucocorticoids activate or inhibit the expression of a variety of cytokines to produce effects, and the cytokines are important biomarkers which can reflect the immunosuppressive effect. Now the lack of quantitative relationship between glucocorticoid exposure and immunosuppressive effect leads to the controversial dosing regimen in clinical applications, without individual administration. The project is planned to be implemented by the genomic mechanism of glucocorticoid, measuring methods of pharmaceutical analysis and molecular biology, and analysis method of pharmacokinetic-pharmacodynamic model. The project aims to define the pharmacological pathways of prednisone /prednisolone regulating cytokines such as IL-10, IL-2, and IFN-γ, to investigate change of in vivo prednisone and prednisolone drug exposure and IL-10, IL-2, IFN-γ expression after renal transplantation, and to develop mechanistic pharmacokinetic-pharmacodynamic model on prednisone/prednisolone regulation of IL-10, IL-2, IFN-γ expression after renal transplantation. Results of this project have theoretical significance for clearing the quantitative relationship between glucocorticoids exposure and changes of effect. The results can provide basis for individual administration of glucocorticoid in renal transplant patients in the future.

糖皮质激素的药理机制复杂、靶点多，其相关研究逐年增加却至今仍不完善。肾移植术后糖皮质激素是免疫抑制三联治疗方案中的重要组成，研究表明其主要通过调节多种细胞因子的表达产生药效，细胞因子是能够反映其免疫抑制效果的重要生物标志物。目前糖皮质激素暴露与免疫抑制效果之间缺乏定量关系，在临床应用中未进行个体化给药方案调整。本项目依据糖皮质激素的药理作用机制、结合药物分析及基因组学分析手段、采用药动学-药效学模型方法，从IL-10、IL-2、IFN-γ等细胞因子入手明确泼尼松/泼尼松龙的基因组作用途径；考察肾移植术后体内泼尼松/泼尼松龙的药物暴露量及IL-10、IL-2、IFN-γ表达的变化；建立肾移植术后泼尼松/泼尼松龙调节IL-10、IL-2、IFN-γ表达的机制药动学-药效学模型。本研究对明确激素药物暴露与药效变化之间的定量关系具有理论意义，可为未来个体化给药提供基础。

糖皮质激素的药理机制复杂、靶点多，其相关研究逐年增加却至今仍不完善。肾移植术后糖皮质激素是免疫抑制三联治疗方案中的重要组成，研究表明其主要通过调节多种细胞因子的表达产生药效，细胞因子是能够反映其免疫抑制效果的重要生物标志物。目前糖皮质激素暴露与免疫抑制效果之间缺乏定量关系，在临床应用中未进行个体化给药方案调整。本项目计划依据糖皮质激素的药理作用机制、结合药物分析及基因组学分析手段、采用药动学-药效学模型方法，从IL-10、IL-2、IFN-γ等细胞因子入手明确泼尼松/泼尼松龙的基因组作用途径；考察肾移植术后体内泼尼松/泼尼松龙的药物暴露量及IL-10、IL-2、IFN-γ表达的变化；建立肾移植术后泼尼松/泼尼松龙调节IL-10、IL-2、IFN-γ表达的机制药动学-药效学模型。目前国内外尚无关于糖皮质激素器官移植术后的机制PK-PD模型研究，泼尼松/泼尼松龙与IL-10、IL-2、IFN-γ等细胞因子的定量作用关系尚不明确。.建立了大鼠体内PRED和PREDL总浓度及游离浓度、内源性皮质酮的分析方法，其方法可推广到肾移植患者的PRED和PREDL总浓度及游离浓度的测定，并具有临床实用价值，有助于后续考察PRED和PREDL在患者体内的暴露量及与临床疗效之间的关系。SD大鼠按实验方案分组、给药、采样、分析检测，建立了体内IL-10、IL-2、IFN-γ、GR、NF-kb水平的检测方法，得到了给予PRED后各蛋白水平在大鼠体内的水平变化情况，但细胞因子水平较低，需开发灵敏度更高的方法如高分辨质谱方法，以满足实验目的需要。..