干扰素IFN-λ调节鼻息肉中巨噬细胞吞噬功能的作用和机制研究

Staphylococcus aureus infection and macrophage dysfunction are closely related to the pathogenesis of nasal polyps. Our previous study found that interferon(IFN)-λ can enhance the ability of the healthy control nasal mucosa to clear Staphylococcus aureus in vitro infection model, but it does not play such a role in nasal polyps. We speculate that the previously reported nasal polyps were mainly infiltrated by eosinophils. In the eosinophilic nasal polyps, macrophages mainly differentiate into the M2 subtype and exhibit a weakened phagocytic function. In order to investigate how IFN-λ acts on macrophages to exert antibacterial effects, we conducted the preliminary study and found that the IFN-λ expression level was elevated in non-eosinophilic nasal polyps compared to eosinophilic nasal polyps and the difference was statistically significant. Further studies showed that macrophages in non-eosinophilic nasal polyps were mainly M1, and macrophages in eosinophilic nasal polyps were mainly M2. These results suggest that IFN-λ may help M0 macrophages differentiate into M1 subtype in non-eosinophilic nasal polyps, and enhance the ability of M1 macrophages to phagocytose and kill bacteria. This study will provide a new scientific understanding in bacterial infection and immune resistance in the microenvironment of nasal polyps and seek new therapeutic targets for the prevention and treatment of nasal polyps in the future.

金葡菌感染和巨噬细胞功能障碍与鼻息肉的发病密切相关。我们已经发现体外感染模型中干扰素IFN-λ可以增强鼻腔正常粘膜清除金葡菌的能力，但在鼻息肉组织中却没有如此作用，这可能是由于实验采用的鼻息肉标本为嗜酸性细胞浸润为主型，在嗜酸性鼻息肉组织中巨噬细胞主要分化为M2型并表现为吞噬功能减弱。为了进一步研究IFN-λ如何作用于巨噬细胞进而发挥抗菌的作用，我们开展相关的预实验，发现非嗜酸性鼻息肉组织中干扰素IFN-λ表达水平升高，相比嗜酸性鼻息肉组差异具有统计学意义。进一步研究显示非嗜酸性鼻息肉组织中巨噬细胞主要为M1型，嗜酸性鼻息肉组织中巨噬细胞主要为M2型。上述的预实验结果提示在非嗜酸性鼻息肉组织中IFN-λ可能通过诱导M0巨噬细胞向M1型分化，并进一步增强M1型巨噬细胞吞噬和杀灭细菌的能力。本研究将为鼻息肉炎症微环境中细菌感染和机体免疫抵抗提供新的科学认识，为将来鼻息肉的防治寻找新的治疗靶点。

金葡菌感染和巨噬细胞功能障碍与鼻息肉的发病密切相关，而巨噬细胞的功能障碍与其亚型转化和鼻息肉免疫炎症的内表型密切相关。本课题着眼于研究干扰素IFN-λ如何作用于巨噬细胞进而对鼻息肉炎症进行免疫调控。主要研究内容为：1、慢性鼻窦炎伴鼻息肉组、正常对照组和慢性鼻窦炎不伴鼻息肉组粘膜干扰素的表达水平；2、IFN-λ增强鼻腔正常组织抵抗金葡菌感染的能力及其作用机制；3、能量代谢产物亚油酸对于鼻息肉免疫炎症内表型分型的意义和临床疗效的预测；4、研究干扰素与上皮之间相互作用的能量代谢调控关系。通过开展一系列的实验，我们发现非嗜酸性鼻息肉组织中干扰素表达水平升高，相比正常对照组，慢性鼻窦炎不伴鼻息肉组和嗜酸性鼻息肉组差异均具有统计学意义,嗜酸性鼻息肉组织感染金葡菌后能产生大量的IFN-λ，外源性加入IFN-λ鼻腔正常组织感染金葡菌的数量明显减少，但在嗜酸性鼻息肉中却没有如此效应，因为嗜酸性鼻息肉中主要为M2型巨噬细胞，而M2型巨噬细胞的吞噬和杀菌能力较弱。体外利用THP-1单核细胞系分化成巨噬细胞建立实验模型发现巨噬细胞在IFN-λ1刺激后能显著增加对于金葡菌吞噬和杀灭的能力，其吞噬能力的增强与LAMP1蛋白的表达升高相关，而其杀灭能力则与活性氧表达增多相关。而对于慢性鼻窦炎伴鼻息肉不同的炎症内表型，我们发现亚油酸是区分内表型的良好生物标志物，嗜酸性鼻息肉组织中显著低表达代谢产物亚油酸，亚油酸是预测鼻息肉临床疗效的敏感生物标志物。基于能量代谢产物亚油酸可以实现对于鼻息肉免疫内表型的区分，我们进一步在能量代谢调控方面发现鼻息肉中纤毛上皮摆动频率下降与WDPCP基因表达下降和自身能量代谢ATP生成不足密切相关，这是在前期研究干扰素与鼻粘膜上皮之间相互作用的基础上的拓展。未来我们将进一步深入研究鼻息肉中巨噬细胞可能出现的能量代谢障碍与鼻息肉发病之间的关系，并针对于此探索鼻腔局部使用干扰素对于炎症性疾病治疗的前景。