慢性疲劳应激状态下青年人心源性猝死事件中核基因CALM1与线粒体ND2基因的作用机制研究

Nowadays, chronic fatigue syndrome has been one of the modern diseases. Sudden cardiac death in young people induced by chronic fatigue stress is common, however few related researches has been done. Our previous studies found sudden coronary death in young patients with mitochondrial gene ND2 mutation C5264T induced by chronic fatigue stress, may lead to mitochondrial dysfunction and participated in the development of sudden death. On the basis of the previous researches, we are going to initiate our studies as follows: (1). Comparatively study loci and frequencies of mitochondrial gene ND2 mutations and nuclear gene CALM1 mutations in chronic fatigue stress group, sudden cardiac death group induced by chronic fatigue stress and the healthy control group . (2). Detect changes of mitochondrial function including respiratory chain complex activity, ATP/ADP ratio, mitochondrial reactive oxygen species and expression of RNA, calcium currents and calcium ion channel protein with CALM1 and ND2 mutations in chronic fatigue stress group.

慢性疲劳是高度发达的当今社会普遍存在的现代病。慢性疲劳应激状态下青年人心源性猝死事件屡见不鲜。本课题组前期研究发现慢性疲劳应激状态下青年冠心病猝死患者线粒体ND2基因突变C5264T可能参与了猝死的发生发展过程。在前期工作基础上拟（1）通过对慢性疲劳应激人群、慢性疲劳应激状态下心源性猝死人群及正常对照人群线粒体基因ND2、核基因CALM1测序对比分析，研究突变位点及突变频率的差异。（2）通过检测携带ND2基因突变的慢性疲劳应激人群线粒体呼吸链复合物活性变化，ATP/ADP比例，线粒体活性氧簇以及RNA的表达，以及CALM1基因突变后钙离子电流、钙离子通道蛋白的变化，研究突变对细胞功能的影响。以期寻找慢性疲劳应激状态下心源性猝死的遗传学标志。

慢性疲劳是高度发达的当今社会普遍存在的现代病。慢性疲劳应激状态下青年人心源性猝死事件屡见不鲜。本课题组前期研究发现慢性疲劳应激状态下青年冠心病猝死患者线粒体ND2基因突变C5264T可能参与了猝死的发生发展过程。通过研究我们发现1. 高血压病史。吸烟史对于心源性猝死最常见的疾病而言是明显的危险因素。病例组相比较对照组血浆的儿茶酚胺、GDF-15、HSP水平明显升高，心源性猝死最常见的疾病急性冠脉综合征患者与健康人群对比发现，冠心病组患者应激指标GDF-15、儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺）、HSP-70 明显增高， GDF-15、儿茶酚胺、HSP-70 与冠脉病变严重程度具有相关性。高血压病史率双支血管病变组较单支血管病变组比率较高，多支血管病变组较双支血管病变组GDF-15水平明显升高，多支血管病变组较单支血管病变组吸烟率增加。根据Gensini积分将病例组ACS患者病变血管狭窄程度分为<20分组、20-39分组、<40分组。将已知危险因素年龄、BMI、吸烟史、高血压史及应激与病变血管狭窄程度进行统计学分析。结果显示血管狭窄>40分组GDF-15血清水平较<20分组明显升高，血管狭窄>40分组血清儿茶酚胺水平较<20分组明显升高,差异均具有统计学差异.2. 线粒体ND2 基因突变或多态性是心源性猝死的遗传易感因素，线柱体突变C8414T，A8508G及A8701 G都属于单倍体类群，这些突变可能通过增加活性氧的产生，钙超载等途径改变线粒体功能，致使青年冠心病的易感性增加，可能是青年冠心病患者的遗传标志之一，发现ND2 基因新单核苷酸突变，该突变在进化过程中保守性高，其突变使丙氨酸转变为缬氨酸，可能会导致线粒体结构、功能异常，引起活性氧簇系统激活，过氧化物释放增加，ATP 合成减少，ATP-敏感的钾通道失活等一系列改变，进而所导致全身炎症反应激活，血管内皮损伤，血管收缩等病理改变，进而参与了猝死的发生发展过程。.3. 我们以线粒体ND2 基因为支点，初步探讨了该基因的突变和多态性在慢性疲劳应激致心源性猝死的发病过程中所起到的作用，为青年人猝死的预防提供了新的理论基础。