海洋大环内酯Iriomoteolide-1c的全合成及立体化学的确定

大环内酯Iriomoteolide-1a和-1c是从海洋Amphidinium属甲藻中分离到的一类新型20元环内酯，共有相同骨架，含六元环半缩酮及环外亚甲基结构特征，两者均具有较强的抗肿瘤活性。目前已见Iriomoteolide-1a几个片断的合成报道，而Iriomoteolide-1c中C22和C23的绝对构型尚未确定，现今尚未见与其相关的合成工作。我们已经开展了Iriomoteolide-1a的全合成研究，成功地制备了四个相关小片断、并通过B-alkyl Suzuki-Miyaura偶联反应和金属铟参与的醛化合物的烯丙基化反应，制备了C7-C23片断。在这些工作基础上，我们在本项目书中提出进行Iriomoteolide-1c的全合成研究，拟采用"闭环复分解"反应来构筑20元内酯环，通过合成四个与C22,C23手性碳相关的立体异构体来确定Iriomoteolide-1c的绝对构型。

大环内酯iriomoteolide-1a，-1b和-1c是从海洋Amphidinium属甲藻中分离到的三个20元环内酯，其中1a和1c含有相同的大环骨架、C9/C13六元环半缩酮、及C11环外亚甲基等，而1c的侧链多了一个亚甲基，同时C22和C23的绝对构型未定。1b含有一个C11–C13共轭烯酮结构单元，它是1a经半缩酮开环、及C11环外亚甲基重排生成的产物。1a和1c对两种癌细胞具有较强的抗癌活性，但1b的抗癌活性比1a低450倍，从而推测C9/C13六元环半缩酮及C11环外亚甲基对抗癌活性至关重要。我们的研究结果表明分子的立体化学对抗癌活性也具有很大的影响。遗憾的是，最初发表的1a和1b的分子结构经过多个研究小组和我们自己完成的全合成证实是错的，这些包括1a和1b共有的C1–C3共轭烯酯应是（E）构型，1b的C11–C13共轭烯酮也是（E）构型，以及至少多个手性碳的绝对构型都不对。这样一来，1c大环骨架的立体化学也是错的。因为1c中C22和C23的绝对构型尚未确定，加上其大环内酯结构的不确定性，使它的全合成工作极具挑战性。本项目的研究目标调整为通过多样性全合成多个立体异构体来修正1a和1b的分子结构，并为确定1c的分子结构打下基础。为了提高多样性全合成立体异构体的效率，我们建立了一种四模快偶联的合成策略，制备了具有不同立体化学的四个相关片断、通过B-alkyl Suzuki-Miyaura偶联反应和金属铟参与的醛化合物的烯丙基化反应，制备了C7-C23片断。后者经成酯反应与C1–C6酸片断相连，得到的开环中间体采用闭环复分解反应成功地构筑了20元内酯环。本项目共完成了7个1a立体异构体和3个1b立体异构体的多样性全合成，筛选了它们的抗癌活性，确定了1b的C11–C13共轭烯酮的（E）构型，这些立体异构体的核磁图谱对最终确定1a的绝对构型提供了有价值的信息。