睾酮缺乏致房颤易损基质（电重构和间质纤维化）的形成与microRNA调控机制

Testosterone deficiency represents a risk factor of atrial fibrillation(AF) clinically, but the direct effect of testosterone deficiency on the occurrence of AF and the underlying mechanism remain unclear. The main pathological basis for AF susceptibility is the ionic remodeling and interstitial fibrosis. MicroRNAs have been demonstrated to be critical regulators of ionic remodeling and interstitial fibrosis. We recently found that miRNAs play important role in the development of AF(Circulation, 2010;JCI, 2013). Therefore, we hypothesized that testosterone deficiency increased AF susceptibility through miRNA regulated ionic remodeling and interstitial fibrosis. In this project we will explore: 1) The effect of testosterone deficiency on ionic remodeling, interstitial fibrosis and AF susceptibility; 2) The role of arrhythmia-related miRNAs (miR-1, miR-26、miR-328), which have been shown to be up-regulated during testosterone deficiency, in the development of ionic remodeling and AF; 3) The role of fibrosis-related miRNAs (miR-26、miR-29, miR-30), which have been shown to be down-regulated during testosterone deficiency, in the development of interstitial fibrosis and AF. This project will improve our understanding of the effect of testosterone deficiency on the susceptibility of AF and the regulatory role of miRNA, which will help building the theoretical basis for the application of testosterone replacement therapy clinically.

睾酮缺乏是临床上房颤发生的主要危险因素之一，但其具体作用与机制仍不明。心房离子通道重构和间质纤维化是房颤发生的易损基质；microRNAs在心脏离子通道重构和纤维化过程中起关键调控作用。我们最新研究发现miRNA也是房颤发生的关键调控分子（Circulation 2010；JCI，2013）。因此，我们假设：睾酮缺乏通过miRNA途径致房颤的易损基质（电重构、间质纤维化）形成。本项目将研究：1）睾酮缺乏对心房离子通道重构、间质纤维化和房颤的影响；2）睾酮缺乏时表达变化的miRNA（miR-1、miR-26和miR-328）在睾酮调节离子通道重构和房颤发生中的作用；3）睾酮缺乏时表达变化miRNA（miR-26、miR-29和miR-30）在睾酮调节心房纤维化和房颤发生中的作用。本研究将加深我们对睾酮缺乏与房颤发生及miRNA调控作用的认识，为临床上睾酮的替代治疗提供理论依据。

房颤是最常见的心律失常之一，其危害严重，可引起血栓栓塞，增加患者的死亡率。房颤发病率随着年龄增长明显上升，睾酮缺乏与房颤关系密切。本项目从小动物整体水平探讨睾酮缺乏加重房颤的作用与机制，同时寻找干预措施。.本项目主要成果包括：.（一）发现睾酮缺乏增加房颤易感性，其发生于晚钠电流增加有关 .我们发现：1）去势后小鼠房颤时间显著延长，给予二氢睾酮补偿后房颤时间明显缩短；去势后房颤诱发率增加，给予二氢睾酮补偿治疗后，房颤诱发率明显降低；2）去势组小鼠的动作电位时程明显延长，而二氢睾酮补偿治疗有效的抑制睾酮缺乏对动作电位时程的增加作用；3）睾酮缺乏后晚钠电流明显增加，二氢睾酮补偿治疗鼠有效的抑制睾酮缺乏增加晚钠电流的作用；4）晚钠电流抑制剂雷诺嗪使去势小鼠房颤的持续时间明显缩短，房颤诱发率降低。.（二）发现缬沙坦能够对睾酮缺乏所致房颤具有治疗作用与电生理机制 .1）血管紧张素II受体阻断剂缬沙坦能够减少去势小鼠房颤发生；2）给予缬沙坦治疗后，纠正去势小鼠的动作电位和晚钠电流的增加、钾电流降低；3）给予缬沙坦治疗后，缝隙连接蛋白表达恢复。.（三）阐明FKBP12是房颤的重要调节分子.FK506结合蛋白（FKBPs）是一类能与大环内酯类免疫抑制剂FK506和雷帕霉素特异性结合的受体类蛋白家族,研究表明FKBP12/12.6对心脏疾病具有重要调控作用，但其与房颤的关系仍不清楚。我们发现心肌细胞特异性过表达FKBP12导致自发房颤，这一作用与降低心房Nav1.5表达水平和平均峰值INa，增加ICaL增加有关。.（四）本项目的研究发现在Heart rhythm、J Cardiovasc Electrophysiol、.Am J Physiol Heart Circ Physiol等杂志发表5篇论文。.（五）本项目培养博士研究生1名，硕士研究生5名，本科生2名。