溶血磷脂酸和1-磷酸鞘氨醇对间充质干细胞临床移植治疗急性肝损伤和酒精性肝硬化效率的影响机制研究

Recent research shows that mesenchymal stem cells can safely and effectively improve disease prognosis, and is one of the most promising choices for clinical applications in cell therapy. In 2014, the International Symposium on Cell Therapy forecast that the scale of the stem cell industry will reach $400 billion dollars in 2020. Due to a large population and increased medical needs, China is a promising market for the stem cell industry. Although there exist many reports on stem cells or their derivatives used for transplantation, but overall clinical use of stem cell therapy is still at a very early stage. The low survival rates after stem cell transplantation is a current roadblock limiting its clinical application, which may be due to the oxidative stresses of the transplantation environment. Improving the ability of stem cells to survive various stresses in vitro and evaluating their therapeutic effect after transplantation is a pressing issue in clinical regenerative medicine.

随着对间充质干细胞（MSCs）研究的深入及临床动物试验的推进，结果提示MSCs能安全有效地改善多种疾病的预后，是目前细胞疗法中应用最多亦最具临床应用前景的干细胞。据2014年国际细胞治疗研讨会预测，2020年全球干细胞产业规模将达到4000亿美元，而我国人口基数大，医疗需求多，干细胞产业的前景同样可期。虽然现在有很多关于干细胞及其分化后细胞进行移植治疗的报道，但是总体来说，干细胞的临床治疗还处于非常初期的阶段。其中，干细胞移植后的低存活率严重限制了它在临床上的应用，这很大可能与它移植前后所存在环境中的氧化应激状态相关，因此，如何提高干细胞在体外培养过程中的抗应激能力和临床移植后的治疗效果是当今临床再生医学界迫在眉睫的问题。

干细胞治疗面临的主要障碍之一是功能性干细胞数量有限，受组织周围恶劣的微环境影响，导致移植后可用的干细胞数量锐减，细胞的低存活率严重限制了干细胞在临床上的应用，而这很大可能与它移植前后所存在环境中的氧化应激状态相关，因此，提高干细胞在体外培养过程中的抗应激能力和临床移植后的治疗效果对再生医学的发展具有重要的意义。本项目围绕溶血磷脂酸(LPA)和 1-磷酸鞘氨醇(S1P)参与调控干细胞抗应激能力和移植疗效的机制进行研究，以期阐明LPA和S1P对抗由LPS/H2O2和乙醇诱导产生的氧化损伤的作用以及作用通路机制，阐明LPA和S1P预处理对MSCs分化潜能的影响及移植治疗肝损伤的效果。.本项目的研究成果明确了LPA和S1P在外界刺激条件下对MSCs的保护作用，它们能够显著改善MSCs中由LPS/H2O2和乙醇诱导的氧化损伤作用；进一步阐明其作用通路，LPA和S1P分别通过它们的受体LPAR1-Gi和S1PR1/3-Gi以及RAS/ERK、PI3K/Akt和NF-KB/IL-10通路改善外界应激对间充质干细胞造成的氧化压力和炎症反应。我们发现LPA和S1P预处理MSCs，并不影响干细胞的多向分化潜能，其向脂肪和向骨分化的潜能可比拟对照组。本研究同时明确了LPA和S1P预处理 MSCs 能够提高其移植治疗急性肝损伤和酒精性肝硬化的效果，移植后未观察到肿瘤细胞的形成。这些研究成果对提高间充质干细胞治疗常见代谢性肝病的疗效提供了新的策略。项目取得的重要成果如下：(1)项目组发表有基金号标注的论文10篇，其中SCI论文4篇；(2)申请专利1项。