MAGI3调节E-cadherin/β-catenin复合体介导的胶质瘤细胞侵袭转移的分子机制研究

Gliomas are the most common brain tumors. Gliomas occur metastasis easily, and the metastasis status directly affects the prognosis and survival rate. The invasive and metastatic potential of cancer cells are closely related to Epithelial-Mesenchymal Transition(EMT). The dysregulation of E-cadherin/β-catenin complex plays a critical role in regulating of invasion and metastasis in cancer cells. Recently the molecular mechanism that the regulation of tumor invasion and metastasis mediated by complex expression is not clear. Our preliminary studies suggested that tumor related protein MAGI3 can interact with β-catenin. Overexpression of MAGI3 inhibited cell migration. In this project, we will clarify the mediation between the MAGI3 and E-cadherin/β-catenin in gliomas cells, and further study the mediated mechanism arise from the interaction on the cell invasion and metastasis in the gliomas cells. The results of this study will help us to elucidate the molecular mechanism of E-cadherin/β-catenin expression regulation and effects in gliomas cells metastasis by MAGI3. Furthermore, it will reveal a novel mechanism of mediation for E-cadherin/β-catenin complex, and provide a theoretic basis for finding new drug targets against gliomas invasion and metastasis.

胶质瘤是一种常见的脑部恶性肿瘤，其侵袭转移直接影响患者的预后和存活率。肿瘤的侵袭转移与EMT相关蛋白的调控密切相关。E-cadherin/β-catenin复合体蛋白表达失调是肿瘤发生侵袭的重要原因，目前调控细胞侵袭表型的分子机制尚不明确。初步研究表明，肿瘤相关蛋白MAGI3与β-catenin相互作用，过表达MAGI3抑制了胶质瘤细胞的迁移。本课题拟采用多种方法确认MAGI3对E-cadherin/β-catenin的表达调控，研究该相互作用调节E-cadherin/β-catenin复合体的稳定性机制，探索该相互作用对胶质瘤EMT的发生以及细胞侵袭转移的影响。本课题的研究不仅有助于阐明MAGI3调节E-cadherin/β-catenin的表达及影响胶质瘤细胞侵袭的分子机制，揭示一种调节EMT相关蛋白的新模式，为以MAGI3及其相互作用蛋白为靶标的抗胶质瘤转移药物的研发提供了理论依据。

胶质瘤是一种常见的脑部恶性肿瘤，其侵袭转移与血管发生直接影响患者的预后和存活率。肿瘤细胞的侵袭转移与EMT相关蛋白的调控密切相关，E-cadherin/β-catenin复合体蛋白表达失调是肿瘤发生侵袭的重要原因，目前调控细胞侵袭表型的分子机制尚不明确。抗血管发生药物贝伐单抗虽然可改善胶质瘤患者的无进展生存期，但患者仅受益了短暂的疗效，并继续发展为浸润性复发肿瘤。目前，针对胶质瘤进行抗VEGF治疗及肿瘤获取侵袭性的机制尚不明确。初步研究表明，肿瘤相关蛋白MAGI3与β-catenin相互作用，过表达MAGI3抑制了胶质瘤细胞的迁移。本课题首先检测了胶质瘤细胞中，MAGI3表达对EMT相关蛋白E-cadherin，N-cadherin，vimentin蛋白的表达情况，结果显示在胶质瘤细胞中MAGI3并没有影响E-cadherin，N-cadherin，vimentin蛋白的表达，影响了β-catenin蛋白的定位表达。已知TGFβ1可以诱导细胞发生EMT现象，在我们的研究中发现MAGI3可以影响TGFβ1诱导下胶质瘤细胞U87中EMT相关蛋白的表达。贝伐单抗是一种抗胶质瘤血管发生治疗用药，我们前期研究发现，WNT5A在胶质瘤中高表达，并且能诱导胶质瘤干细胞向内皮样细胞转化，且WNT5A和GdEC高表达于肿瘤周围和复发性胶质瘤区。此结果提示WNT5A可能在抗VEGF诱导的GBM侵袭和复发中起关键作用。在已构建的贝伐单抗耐药性胶质瘤细胞中，我们发现WNT5A高表达，MAGI3低表达，MAGI3可能参与WNT5A介导的VEGF/VEGFR2-ERK信号通路。结果提示，MAGI3可能参与介导了WNT5A调控的贝伐单抗耐药性研究，本研究提出了一种调节VEGF/VEGFR2的新模式，为以MAGI3/WNT5A/VEGF为靶标的抗胶质瘤血管发生药物的研发提供了理论依据。