多模态影像技术对肌小节蛋白基因突变致家族性肥厚型心肌病的早期诊断与风险预测

Familial hypertrophic cardiomyopathy (FHCM) is one of the most common inherited cardiovascular diseases. The guideline of European Society of Cardiology published in 2014 indicated the diagnosis standard of the FHCM first-degree relatives is the thickness of left ventricular thickness ≥13mm. However, for some FHCM relatives, both our routine clinical practice and previous research indicated the diastolic dysfunction from echocardiography examination and abnormal electrocardiogram (ECG) prior to reaching the 13mm-thickness of wall. Till now, no confirmed conclusion has been given about the early diagnosis and intervention of FHCM relatives except annual screening. This project aims to characterize mutations in sarcomere protein genes, by acquiring the early variation in cardiac structure, variations in blood flow and globally and regionally systolic and diastolic function, fibrosis and cardiac electrical activity by combining multiple imaging modalities (echocardiography, cardiac magnetic resonance imaging, ECG) and blood chemistry. Multiple algorithms would be applied to establish the relationship between the genotype and imaging phenotype in early diagnosis. Additionally, whether FHCM first-degree relatives with left ventricular thickness <13mm are sarcomere protein gene carriers and whether their early onsets start would be determined and predicted. For clinical follow-ups, prediction model of FHCM with poor prognosis would be established using Cox proportional hazards model. The outcome of this research may optimize the follow-up plan of FHCM relatives and provide the basis for early intervention of the subjects in high risk of progression.

家族性肥厚型心肌病(FHCM)是一种常见的遗传性心血管疾病,2014年欧洲心脏学会指南公布FHCM一级亲属的诊断标准为左室室壁厚度≥13mm。文献和我们临床工作发现厚度未及此标准的部分一级亲属超声心动图已出现舒张功能减低与心电图异常,但当前指南除建议每年随访外,对这部分人群具体诊断及是否采取干预尚无明确结论。本项目拟在现有研究基础上，通过结合多模态影像诊断方法(超声心动图、心脏核磁、心电图)和血生化捕捉FHCM肌小节蛋白编码基因突变携带者的心脏结构、血流及收缩和舒张功能、纤维化及心脏电活动的早期改变。通过算法建立基因型与表型间的早期诊断关系，并判断FHCM患者的一级亲属(心脏室壁厚度<13 mm)是否肌小节蛋白突变基因携带者以及是否早期发病。对临床随访资料通过使用Cox比例风险模型建立临床期FHCM与预后不良的风险预测模型，优化随访计划并为进展期高风险者的早期干预提供依据。

背景：家族性肥厚型心肌病（FHCM）是一种最常见的遗传性心血管疾病，其发病率约1:500-1:200，病死率约1.4%-2.2% ,是运动员和年轻人猝死最常见原因之一 。 HCM致病基因异质性强 ，其中常染色体显性遗传占40％－60％，遗传概率为50%，因此对庞大的HCM患者特别是其一级亲属的早期筛查和干预尤为重要。.研究内容：通过结合多模态影像诊断方法捕捉FHCM肌小节蛋白编码基因突变携带者的心脏的早期改变。.重要结果及关键数据：1.肌小节蛋白突变基因阳性表型阴性组（G+P-组）左室GLS、GRS、ｅ′与ｅ′/ａ′显著降低，EDT显著延长，Ｅ/ｅ′显著升高。GLS为－21.78％诊断MYBPC3-HCM 基因突变携带者的灵敏度为78％、特异度为60％。2.MYH7G+P-组LAVI、LVMI及舒张末期IVS和LVPWT最大值较MYBPC3G+P-组增大。3.LVPWT最大值可以作为区分不同肌小节蛋白突变携带者间的独立预测指标。4.FHCM中G+P-者心电图QRS间期及V1、V2导联R波振幅均显著高于正常对照组。5.超声指标LAD、LAVI、e'和 s'均可预测心血管不良事件,便捷的评估HCM患者心血管不良事件的发生风险。6.发现MYH7c.1660G＞T 新发突变。7.ACTC1新突变（Asp26Asn）与HCM表型有关，成人发病率极高81.8%； MYH7 and CACNA1C两个致病突变同时作用，患者心肌肥厚较重，纤维化较多。8.我们合成了以全氟碳（PFP）为核心的E2负载型心肌细胞（PCM）特异性肽偶联纳米探针（PCM-E2/PFPs），并证明了其稳定性和均匀性。PCM-E2/PFPs+LIFU与其他治疗相比在更大程度上抑制了心肌肥厚，显示了心脏靶向传递的高效性和有效的心肌保护。9.经皮室间隔心肌消融术可降低家族性梗阻性肥厚型心肌病患者左室流出道压差及改善心功能。.意义：通过多模态影像技术对FHCM成员进行有效的早期诊断，将个体化的诊断与以基因组学为基础的精准医疗相结合，查找FHCM成员自身特异的基因突变位点，实现疾病基因突变点的“深度”和“精准”查找对比，对FHCM亲属做到早期诊断，一级预防， 减少了不必要的干预和并发症。