氟西汀对精神性色素脱失疾病的影响及作用靶点探讨

Vitiligo is such a harmful skin disease with unclear pathogenesis and therapeutic targets that effective drugs have not been developed yet. Clinical observation and experimental studies have shown that the development and progression of vitiligo are closely related to psychiatric factors. Thus, Vitiligo is a kind of typical physical and mental disorders. According to the previous studies of our research group, antidepressants fluoxetine could ameliorate stress-induced depigmentation probably mediated by 5-HT1A receptor. Besides, the 5-HT1A/1B receptor may be a potential target of psychiatric depigmentation diseases. Therefore, our research project is to systematically detect the specific effect and potential target of fluoxetine on mental vitiligo through the establishment of stress-induced depigmentation model and classic vitiligo model in mice and zebrafish. We will study the mechanism and targets of fluoxetine in the treatment of vitiligo using the methods of fluoxetine probe synthesis, gene mutation plasmid vectors building, 5-HT1A/1B gene knock-out in zebrafish and siRNA mediated gene silencing etc.. Then it will lay a strong theoretic and technical foundation for new anti-vitiligo drug research and development, as well as propose new ideas and directions in the treatment of psychotic disorders-associated dermatologic diseases.

白癜风是一种危害人类健康的皮肤疾病，由于其发病机理和治疗靶点不明确，尚未开发出疗效显著的药物。大量临床观察及基础研究表明白癜风的发生发展与精神因素密切相关，是一种典型的身心疾患。我们课题组前期研究显示抗抑郁药氟西汀可改善精神应激导致的色素脱失损伤，且这一过程可能由5-HT1A进行介导；同时也发现5-HT1A/1B受体有可能成为精神性色素脱失疾病的潜在靶点。基于此，本项目以小鼠和斑马鱼为研究对象，通过建立应激色素脱失模型和经典白癜风模型，系统性地探讨氟西汀抗精神性白癜风效应的特异性和潜在作用靶点。利用连接生物素的氟西汀探针分子合成、基因突变质粒载体构建、斑马鱼基因敲除、siRNA介导的基因沉默等方法研究氟西汀抗白癜风的作用靶点及作用机制，从而为未来白癜风新药研发奠定一定的理论和技术基础，同时也为精神神经障碍导致皮肤疑难杂症的治疗提出新的思路和方向。

白癜风是一种后天获得色素脱失性皮肤疑难病，以局部皮肤出现白色斑点为主要临床特征。白癜风的发病机制尚不明确，致使其在临床上出现易诊难治的局面。多数学者认同白癜风是一种由多系统，多因素协同诱导的系统性疾病，其发病可能与遗传，自身免疫，精神因素，氧化应激及黑色素细胞自毁等有关。白癜风虽非致死性疾病，但其好发于暴露部位对患者的身心健康和心理影响可能远远大于疾病本身。研究表明，白癜风患者出现自卑、社交恐惧、自闭等心理疾病，同时大部分白癜风患者在发病前或者过程中都经历过急性或者慢性的创伤性事件。因此，对于精神因素参与的某些皮肤病的发病越来越受关注，临床发现在使用SSRIs类药物治疗精神紊乱性疾病的过程中常见皮肤系统的副作用，低剂量的SSRIs类药物治疗某些顽固性的皮肤病如：银屑病，慢性瘙痒取得较好的效果。课题组前期通过构建慢性不可预见温和应激和慢性束缚应激模型建立精神因素诱导色素脱失模型，发现两种不同类型的精神应激都可诱导C57BL/6小鼠5-HT水平及受体表达紊乱，证实5-HT及其受体参与了黑素合成相关分子机理的调控。5-HT重摄取抑制剂氟西汀可以促进体内外黑素合成的增加，但是有关氟西汀作用于精神因素诱导的色素脱失疾病的效应及机制还不明确。本研究通过建立应激诱发色素脱失模型，揭示氟西汀可以部分恢复CUMS和CRS模型导致的C57BL/6小鼠背部皮肤黑色素脱失，同时氟西汀对应激模型诱导的C57BL/6小鼠皮肤5-HT紊乱具有一定的纠正效应，暗示氟西汀对C57BL/6小鼠的黑素合成具有促进作用可能是通过调控5-HT及其受体途径起作用。进一步研究发现，氟西汀可以通过5-HT1a/2a受体调控B16F10细胞的黑素合成过程。通过研究氟西汀对两种精神应激诱导的皮肤色素脱失模型的药效实验探讨氟西汀的促进黑素合成作用及其可能的调控机制，为临床使用氟西汀治疗脱失性皮肤病提供可能的理论依据，并为其他SSRIs药物治疗皮肤病的提供实验参考。