p53-SIP110信号轴在新型天然产物Avertin 05调控肿瘤能量代谢中的作用及机制研究

Metabolic changes have long been regarded as a hallmark of tumor cells, including lung cancer cells. Almost all tumor cells primarily utilize glycolysis rather than the much more efficient aerobic mitochondrial respiration for their energy needs, a switch known as the Warburg effect. The tumor suppressor p53 plays a crucial role in maintaining genomic stability and preventing tumorigenesis. We recently identified a novel nature product called Avertin 05,which exerted excellent antitumor activity mainly in p53-wild lung cancer cells.Such phenomenon indicated.that p53 could be the main target of Avertin 05. Interestingly we found that lower concentrations of Avertin 05 could also disturb cancer energy metabolism via p53, which indicated that this might be a potential mechanism involved in antitumor activity of Avertin 05. Such interesting finding could play a promising role in new drug development.

肿瘤细胞能量代谢的异常已在多种肿瘤组织中得到证实，如在肺癌、结肠癌组织中细胞能量代谢异常已被认为是该类肿瘤的标志性特征之一，因此寻找新型调节肿瘤能量代谢化合物并阐明其作用机制一直是肿瘤代谢药物治疗方面的热点和难点。我们在前期研究基础上发现新型天然产物Avertin 05能引起肿瘤细胞能量代谢的改变，不仅使得肿瘤细胞葡萄糖摄取量下降，抑制细胞糖酵解和乳酸产量，还能同时增强了细胞线粒体的氧化呼吸，进而抑制肿瘤细胞生长，而这些现象与抑癌基因p53蛋白表达密切相关，随着研究深入我们还发现了一个新型P53效应基因SIP110，与p53介导的肿瘤能量代谢信号通路密切相关。因此本项目立足于从能量代谢这一独特视角，紧紧围绕“p53-SIP110”这一全新信号轴，对Avertin 05调控肿瘤能量代谢的分子机制开展深入研究，既丰富了p53介导的肿瘤细胞能量代谢方面的理论体系，也阐明新的生命现象。

代谢重塑是肿瘤细胞区别于正常细胞的重要特征之一，涉及细胞代谢的多个方面，包括糖酵解增加、线粒体代谢改变、脂质代谢增强等，以满足肿瘤细胞快速增殖的特性对能量和物质的需要。目前认为驱动肿瘤细胞代谢重塑的主要因素有两种，一是代谢通路自身的变化导致，其中最典型的是代谢酶基因突变导致的酶活性或功能的改变；另一重要原因是上游癌基因的异常激活，通过调节代谢酶表达水平，驱动代谢重编程。目前已有许多代谢酶已被研究作为肿瘤治疗的靶点，但由于肿瘤的异质性和可塑性，靶向肿瘤细胞代谢过程中的关键调控分子和上游异常活跃的癌基因抑制肿瘤的生长和转移，一直是肿瘤代谢药物治疗方面的热点和难点。基于对前期研究工作的延伸，我们欣喜地发现，在发挥抗肿瘤转移活性的剂量下Avertin 05能显著抑制肿瘤细胞线粒体氧化磷酸化水平，经过Avertin 05处理的细胞其氧耗率明显下降。同时通过微阵列芯片分析比对我们挖掘出一系列调控肿瘤生长基因的转录水平在Avertin 05处理的细胞上会发生明显的上调。利用oncomine数据库的相关信息我们发现双特异性蛋白磷酸酶1在转移性乳腺癌患者的癌组织中表达明显低于其癌旁组织，这些有利的数据无疑提示了我们所挖掘出的基因可能在肿瘤发生转移的过程中发挥重要的调节作用。虽然该基因编码蛋白主要是通过调节MAPK信号通路，将信号从细胞外传递至细胞内，从而调节细胞增殖、分化、凋亡、周期阻滞、炎症等一系列重要的生理过程，但其与肿瘤能量代谢的相关性未见报道，故对其开展深入的作用研究，明确双特异性蛋白磷酸酶1干预线粒体能量代谢的生物学效应进而抑制肿瘤的转移过程，将有望丰富线粒体功能的调控理论，为寻找肿瘤治疗的新靶点提供一个重要突破口。