乳腺癌干细胞增殖、自我更新和癌变中必需靶基因的鉴定及其作用分子机制研究

乳腺癌干细胞是乳腺癌发生、耐药和复发的关键。因乳腺癌干细胞稀少和体外培养不稳定，高通量筛选乳腺癌干细胞增殖、自我更新和癌变中必需靶基因是不可能的。有研究组发现OCT3/4启动子能永久阻断乳腺癌干细胞分化。用阻断分化乳腺癌干细胞为模型，通过全基因组siRNA文库筛选发现14个乳腺癌干细胞增殖和自我更新必需候选基因,定量PCR检测一些基因在乳腺癌干细胞中异常活化，或在乳腺癌干细胞分化过程中失活，基因表达发生变化。本项目将探明这些基因在乳腺癌干细胞增殖、自我更新和癌变中的作用及其分子机制，这将进一步揭示乳腺癌发生发展的病理机制，且为研究设计针对乳腺癌干细胞的治疗策略提供理论依据。

肿瘤干细胞是肿瘤发生和复发的关键。但在细胞癌变的分子机制还不清楚。本项目的研究发现了：. miR-206靶向MEKK13抑制Myc驱动的乳腺细胞癌变。.Myc在乳腺癌高表达和DNA扩增， 且Myc扩增与乳腺癌差的预后相关。过表达Myc增加有些乳腺癌细胞的干细胞特性。通过功能筛选miRNA表达文库，发现Myc高表达的癌细胞中，miR-206是合成致死的。miR-206靶向MAP3K13导致Myc蛋白的不稳定，而抑制乳腺癌干细胞特性（如体内肿瘤的形成）。抑制MAP3K13产生表达miR-206所引起同样的效应，说明miR-206通过调控MAP3K13抑制Myc。相反增加MAP3K13的表达促进Myc的N末端磷酸化，稳定Myc蛋白而增强Myc转录活性。分析Myc高表达的乳腺癌基因表达情况，发现miR-206低表达或MAP3K13高表达与病人预后负相关。这阐明Myc高表达乳腺癌中miR-206和MAP3K13的关系，揭示了乳腺细胞癌变的病理机制，为设计针对乳腺癌的治疗策略提供理论依据。此研究论文在国际期刊Oncotarget评审之中。