五味子醇甲抑制Aβ表达促进突起再生双重作用的分子机制

β淀粉样蛋白(Aβ)具有神经毒性，可致脑神经元损伤、突起溃变、神经网络破坏，是公认的导致阿尔茨海默病（AD）的重要原因。理想的AD治疗药应具备两个条件：1.可抑制Aβ过度表达；2.能促进神经元突起再生、神经网络重建。亦即具有双靶点作用。"去痴灵"是本课题组历经数年研制的治疗AD的纯中药制剂，并已获得国家新药发明专利授权（ZL01129822.7），它即具有上述的双重作用。在进行药效物质基础研究时，我们发现去痴灵中所含的五味子醇甲是其重要的药效物质和有效成分。本课题旨在通过转染AD患者致病基因（APP、PS1）的CHO细胞系及原代海马神经元、SK-N-SH、SH-SY5Y细胞系和脑组织薄片等，阐明五味子醇甲抑制Aβ过度表达，促进突起再生、神经网络重建的细胞分子机制，以期为五味子醇甲临床用于治疗AD或作为先导化合物制备系列衍生物奠定必要的基础，因此，本研究具有重要的理论意义和潜在的应用前景。

β淀粉样蛋白(Aβ)具有神经毒性，可致脑神经元损伤、突起溃变、神经网络破坏，是公认的导致阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的重要原因。理想的AD治疗药应具备两个条件：1.可拮抗Aβ神经毒性；2.能促进神经元突起再生、神经网络重建。亦即具有双靶点作用。本研究发现3,4-二羟基苯甲酸甲酯（methyl 3,4-dihydroxybenzoate, MDHB）可拮抗Aβ毒性、保护神经元，同时可促进神经元突起再生和神经网络重建。进一步研究发现，MDHB的神经保护作用主要是通过激活A2A受体进而激活PI3K/Akt信号通路而实现的。MDHB一方面可以拮抗Aβ诱导的线粒体损伤，减少活性氧（ROS）产生，提高线粒体膜电位（MMP）水平，上调Bcl-2表达，下调Bax表达，抑制cleaved caspase-9、cleaved caspase-3蛋白的产生，从而对神经元起保护作用。另一方面，MDHB可上调内源性脑源性神经营养因子（BDNF） mRNA和微管相关蛋白2（MAP2） mRNA的表达，促进神经元突起再生，使神经网络重建。由此可见，MDHB具有“双管齐下”的作用，既可减少神经元的凋亡，又可促进神经元突起的再生。因此，MDHB具有潜在的应用前景，有望开发成为治疗AD的新药。