干扰素调控宿主限制因子SAMHD1表达的机制及其在HIV-1感染固有免疫应答中的作用

SAMHD1 plays an important role in HIV-1 infection, and is the only host restriction factor that HIV-1 can't resist. It is also involved in immune escape of HIV-1 infection. But the regulatory mechanism of SAMHD1expression is unknown. In our previous study, we found that interferon could increase SAMHD1 expression and miR-181 plays a key role in the post-transcriptional regulation of SAMHD1 expression. We also found that SAMHD1 expression could be induced by HIV-1 infection. We propose the following hypothesis: interferon signaling pathway regulates SAMHD1 expression at the post-transcriptional level by decreasing miR-181 level; HIV-1 infection up-regulates SAMHD1 through interferon stimulated by TLRs signaling pathway; the promoted expression of SAMHD1 by HIV-1 is helpful for HIV-1 escape from immune surveillance. We will verify the hypothesis by constructing several cell models, and study the effect of regulation of SAMHD1 expression by IFN-gamma. Our study aims to help to make comprehensive understanding of SAMHD1 expression and to explore the potential targets to block HIV-1 escape from immune surveillance.

SAMHD1是目前唯一的HIV-1无法对抗的宿主限制因子，并可能参与HIV-1的免疫逃避，但其表达调控机制仍不明确。我们前期研究发现SAMHD1表达是由干扰素诱导的，并且可能受miR-181转录后调控，HIV-1感染可以促进SAMHD1表达。这促使我们提出以下问题：干扰素如何调控SAMHD1表达？是否通过miR-181介导？HIV-1促进SAMHD1表达的机制是什么？这些表达调控对HIV-1感染免疫应答有何作用及其意义？鉴于这些问题在HIV-1感染中的重要意义，本项目拟通过构建一系列细胞模型，用常规分子和细胞生物学手段，研究干扰素信号通路对SAMHD1的调控作用和机制，HIV-1感染对SAMHD1表达的诱导及机制，以及SAMHD1表达调控在HIV-1感染免疫应答中的作用。以期阐明干扰素调控SAMHD1表达的机制，探索SAMHD1表达调控在HIV-1感染免疫应答中的作用及其调控靶点。

SAMHD1可以降低胞内的dNTP水平来限制HIV-1的逆转录，是唯一的HIV-1无法对抗的宿主限制因子，但其表达调控机制不明。. 本课题系统性研究了干扰素调控宿主限制因子SAMHD1表达的机制及其在HIV-1感染固有免疫应答中的作用，发现干扰素可以诱导SAMHD1其表达，miR-181可能参与了这一表达调控过程。miR-181 可以在转录后调控SAMHD1 mRNA水平，并显著降低THP-1细胞SAMHD1蛋白的表达。我们研究了干扰素对HIV-1相关脑病的影响，发现IFN-a 和IFN-γ均可以诱导脑星形细胞和小胶质细胞SAMHD1的表达，同时抑制miR-181a的水平；IFN可以通过诱导SAMHD1的表达抑制HIV-1感染星形细胞；IFN对SAMHD1和miR-181a的诱导是通过JAK1-STAT1通路起作用的，这种调控作用在艾滋病脑病发病中有重要作用。我进一步研究了HIV-1感染对SAMHD1表达的诱导及SAMHD1表达调控在HIV-1感染免疫应答中的作用，发现HIV-1精英控制者CD4+T细胞SAMHD1表达水平显著升高，并且与其较低的CD4+ T细胞活化水平有关，我们的研究表明SAMHD1的高表达可能是HIV-1精英控制病情不进展的重要原因之一。. 总之，本研究阐明了HIV-1关键宿主限制因子SAMHD1的表达调控机制，及其在艾滋病脑病发致病机制中的作用，并初步探索了SAMHD1表达在HIV-1感染临床疾病进展中的作用，为阻断HIV-1逃避免疫监视的提供了新的调控靶点。